Heilige huisjes

Schop de Heilige Huisjes omver!

Heilige Huisjes
Vrijdag 14 oktober, 09:00 uur, Auditorium 1
De interne geneeskunde telt talloze “heilige huisjes”, maar zijn ze altijd goed onderbouwd? Bij deze sessie worden vastomlijnde ideeën uit de dagelijkse praktijk op de korrel genomen en door middel van wetenschappelijk bewijs in twijfel getrokken. Is de argumentatie sterk genoeg om het heilige huisje te laten vallen?

Na tien jaar heilige huisjes is er inmiddels een heus heilig dorp ontstaan, waardoor er voor het eerst aandacht wordt besteed aan de online vindbaarheid van deze internistenruïne. Als primeur worden er tijdens de komende internistendagen ook twee oude heilige huisjes met de kennis van nu tegen het licht gehouden. Op vrijdag 14 oktober om 09:00 uur staan de heilige huisjes gemetseld in Auditorium 1. Zorg dat je erbij bent!

Prijzen
Het beste ‘Heilige Huisje’ wordt beloond met € 250,00.

Zie hieronder een overzicht van alle ‘Heilige Huisjes’ van afgelopen edities van Internistendagen. 
Mocht u eerder hebben meegedaan aan de Heilige Huisjes, maar staat uw abstract of titel hier nog niet bij, laat het ons dan vooral weten via e-mail (eerde@internisten.nl).
 
 

2022

Observation after anaphylaxis: sacred cow or evidence-based common practice? 
Bastiaan Wittekamp, Ziekenhuisgroep Twente

Arterial Blood Gas Analysis: Primum Non Nocere 
Sharif Pasha, Haaglanden MC

QTc-verlenging door metoclopramide, daar slaat ons hart niet van over 
Marieke van Gastel, UMC Groningen

Teaser
Er heerst een wijdverbreid geloof dat metoclopramide leidt tot een klinisch relevante QTc-verlenging. Dit leidt tot vele telefoontjes van de apotheker, tot medicatiewijzigingen, tot vele extra elektrocardiogrammen of zelfs opnames aan de ritmebewaking, tot medicatiemeldingen in het EPD en daardoor interactie-signaal-moeheid. Het gaat echter om een vrijwel verwaarloosbare QTc-verlenging, die alleen in specifieke gevallen relevant is. Bovendien ondervangt de medicatiemelding niet alle gevallen waarin metoclopramide wél mogelijk tot relevante QTc-verlenging leidt. De onterechte notie dat deze QTc-verlenging klinisch relevant is leidt tot onnodige behandeldilemma’s en angsten bij zowel arts als patiënt. Het feit dat er geen onderscheid wordt gemaakt in de medicatiemeldingen over QTc-verlengend potentiaal tussen metoclopramide en andere anti-emetica, waarvan wél bewezen is dat deze tot verlenging van het QTc-interval leiden, zorgt voor verwarring en potentieel verkeerde beslissingen. Wij willen niet beargumenteren dat er nooit reden is tot voorzichtig handelen, maar wel dat de huidige voorzichtigheid en medicatiemeldingen bij het voorschrijven niet proportioneel zijn ten opzichte van het risico. Hierdoor kan het gebeuren dat een patiënt met misselijkheid suboptimaal behandeld wordt. Het is daarom van belang voor eens en voor altijd dit Heilige Huisje omver te schoppen.

Het Heilige Huisje uiteengezet
QT-tijdverlenging is een potentieel levensbedreigende aandoening, die kan leiden tot hartritmestoornissen, waarvan meest bekend en berucht de Torsades de Pointes en daaropvolgend acute hartdood. De QT-tijd geeft de tijd weer van begin van contractie tot eind van de depolarisatie van de ventrikels. Deze wordt gemeten vanaf het begin van de Q-golf tot het einde van de T-top. Deze tijd is normaliter 450ms voor mannen en 460ms voor vrouwen. Het meten van de QTc-tijd is notoir lastig in de klinische praktijk. De QTc-tijd is variabel over de dag, door een Circardiaans ritme, maar ook variabiliteit bij automatische metingen onderling [Knuijver, Addition, 2022]. Bovendien is het bekend van automatische metingen dat zij het QTc-interval onderschatten [Talebi, Acta Cardiol, 2015], terwijl handmatige metingen zijn niet veel beter zijn, doordat veel artsen zijn niet in staat om het QTc-interval betrouwbaar te meten [Viskin, Heart Rhythm, 2005]. QT-tijd kan verlengd raken door elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie), door geleidingsstoornissen (2e en 3e graads AV-block, na een myocardinfarct, linkerventrikelhypertrofie), bij een bradycardie, bij hypothermie en kan congenitaal verlengd zijn. Een belangrijke andere groep van oorzaken van een verlengde QT-tijd is medicatie. Voor alle medicamenten gelden verschillende risicoclassificaties, van ‘potentieel QTc-verlengend’ tot ‘bekend risico op QTc-verlenging’ [Acute Boekje].

Het zal voor iedereen een bekend fenomeen zijn dat er voor metoclopramide medicatiemeldingen worden afgegeven, met daarbij de melding dat metoclopramide in combinatie met diverse andere middelen mogelijk tot QTc-verlenging leidt. Voor metoclopramide worden er meldingen afgegeven bij gelijktijdig gebruik met middelen die geassocieerd zijn met een QTc-verlenging. Deze medicatiemelding wordt ook getoond bij andere dopamine-antagonisten die gebruikt worden in de behandeling van misselijkheid, zoals domperidon, ondansetron en granisetron. Dopamine-antagonisten kunnen inderdaad leiden tot QTc-verlenging. Dit kwam voor het eerst aan het licht in de jaren ’90. Het bleek dat gebruik van dopamine D2 receptorantagonist cisapride leidde tot diverse gevallen van Torsades de Pointes. Cisapride is derhalve in zowel de VS als Nederland van de markt gehaald [Taspinar, NTvG, 2000; www.fda.gov]. Mechanistisch kan QTc-verlenging ontstaan doordat dopamine-antagonisten leiden tot vermindering van de expressie van het kaliumkanaal hERG. Het is hiermee echter niet evident dat alle dopamine-antagonisten leiden tot evenveel QTcverlenging, en dat dit risico bij normale doseringen dusdanig is dat het middel vermeden zou moeten worden. Inderdaad is er preklinische data die suggereert dat metoclopramide een 1000x zo klein effect heeft op het minder tot expressie brengen van het kaliumkanaal hERG dan bijvoorbeeld domperidon [Claassen, Pharmacology, 2005]. De drie klinische studies over dit onderwerp tonen weinig bewijs dat metoclopramide tot een QTc-verlenging leidt, laat staan relevante, al helemaal in normale dosering. Fleming et al (1991) ziet in negen patiënten die metoclopramide naast cisplatin krijgen, dat een gift van 2mg/kg i.v. een QTc-verlenging van 1,1±7% geeft, wat overeenkomt met 3-5 milliseconden [Fleming, Cancer Chermother Pharmacol, 1991]. Dit is een dosering metoclopramide die vele malen hoger is dan de reguliere dosering van driemaal daags 10mg i.v. Een cross-over studie in tien gezonde deelnemers, toont geen verschil in QTc-interval tussen gebruik van placebo en metoclopramide (p=0.097) [Ellidokuz, Aliment Pharmacol Ther, 2003]. In de laatste RCT uitgevoerd op de eerste hulp, gaf 10mg metoclopramide i.v. in 33 mensen niet tot een significant effect op de QTc [Gaffigan, J Emerg Med, 2015]. Naast de klinische studies zijn er vier case reports gepubliceerd waarin wordt beargumenteerd dat metoclopramide leidt tot QTc-verlenging en Torsades de Pointes. Van één studie was er geen tekst of abstract beschikbaar. Van de overige drie hadden er twee belangrijke alternatieve verklaringen voor de Torsades de Pointes (ernstige elektrolytstoornissen of gelijktijdige initiatie van andere medicatie die bewezen QTc-verlenging geven) [Tiver, J Med Case Rep, 2002; Gnanapandithan, Clin Pract, 2021]. In één casus was er sprake van een reële verdenking dat de Torsades de Pointes werkelijk door metoclopramide zijn veroorzaakt [Siddique, Ann Intern Med, 2009]. In deze casus was er sprake van acuut nierfalen, waardoor de renale klaring, waarvan metoclopramide voornamelijk afhankelijk is, acuut werd gehinderd. Over potentiële antiaritmische bijwerkingen van veel gebruikte anti-emetica, wordt er voor specifiek metoclopramide geen melding gedaan van het QTc-verlengende potentiaal, terwijl dit voor andere middelen, zoals domperidon en droperidol, wel wordt gedaan en bewezen is [Flockhart, Clin Pharmacokinet, 2000; Patanwala, J Emerg Med, 2010; Hendren, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015; Athavale, Aust Prescr, 2020; Usai-Satta, Current Rev Clin Exper Pharmacol, 2022]. Samenvattend, is het op basis van de literatuur niet bewezen of aannemelijk gemaakt dat metoclopramide leidt tot relevante QTcverlenging of Torsades de Pointes. Het is derhalve niet proportioneel om metoclopramide in normale doseringen te onthouden aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die kunnen leiden tot een verhoogd QTc-interval, of reeds bekend zijn met mild verhoogd QTc-interval. Vanzelfsprekend moet wel rekening gehouden worden met de nierfunctie en echte interacties (zoals met sterke CYP2D6-remmers). Wat ons betreft moet de waarschuwing ook uit het EPD verdwijnen. Deze wijziging zal leiden tot betere behandeling van misselijkheid bij patiënten en bestrijd meldingsmoeheid.

Bijspuitschema in de ban 
Ellen Apperloo, Isala Klinieken

Het bijspuitschema is waarschijnlijk de eerste receptregel die iedere arts-assistent Interne als favoriet in een nieuw EPD opslaat. Maar wat is het bewijs eigenlijk voor het bijspuitschema? Wij gaan u ervan proberen te overtuigen dat er geen plaats is voor het gebruik van het bijspuitschema bij op de verpleegafdeling opgenomen patiënten.

Van alle opgenomen patiënten heeft ongeveer 40% hyperglycemie(1). Hyperglycemie tijdens opname komt voor bij mensen met bekende diabetes, maar kan ook worden uitgelokt door ziekte, verminderde lichamelijke activiteit, veranderde voiding en ingrepen(2,3). Patiënten met hyperglycemie tijdens ziekenhuisopname hebben een grotere kans op complicaties en op overlijden(1). Echter, hoe zieker patiënten zijn, hoe groter de kans op stress-hyperglycemie. De vraag is dus ofhyperglycemie niet slechts een epifenomeen is. Een RCT op de chirurgische IC, de beroemde ‘Leuven studie’, toonde bij patiënten met intensieve behandeling (streefglucose 4.4-6.1mmol/L) versus patiënten met conventionele behandeling (streefglucose 10-11.1mmol/L) significant minder complicaties en betere overleving(4). Een internationale multicenter studie liet echter geen verbetering van uitkomsten zien bij intensive care patiënten(5). Er zijn weinig studies naar het effect van strikte glucoseregulatie op de verpleegafdeling(6). Toch is er wat voor te zeggen om ernstige hyperglycemie tijdens opname te voorkómen. Pathofysiologisch lijkt het aannemelijk dat hoge glucosewaarden herstel kunnen belemmeren, door effecten op de microcirculatie, stolling en het immuunsysteem. Richtlijnen adviseren daarom streefwaarde van 7.8-10mmol/L aan te houden voor opgenomen patiënten op een verpleegafdeling(7). Voor ouderen, patiënten met risico op hypoglycemie of patiënten met korte levensverwachting kan een hogere streefwaarde worden gekozen(8-9). Dus: wel ernstige hyperglycemie behandelen, maar hypo’s voorkomen. Maar hoe dan? Bijspuiten als enige behandeling voor hyperglycemie en diabetes blijft het meest voorgeschreven regime(10-14), ondanks dat richtlijnen sinds 2005 al tegen het bijspuitschema adviseren(15-17), omdat het bijspuitschema minder effectief is dan vaste schema’s(18-25). Patiënten met alleen een bijspuitschema hebben een 3x hogere kans op glucosewaarden >16.6mmol/L, en gemiddeld genomen een hogere glucosewaarde(22). Bovendien is steeds meten en insuline toedienen onprettig voor de patiënt, en levert het vooral in de diensturen extra werk op voor de verpleegkundige en arts-assistent. De nieuwste richtlijn van de Endocrine Society (juni 2022) adviseert basaal of een basaal-bolus schema voor alle opgenomen patiënten met een glucose bij opname ≥10mmol/L en bij patiënten met ≥2 keer glucose ≥10mmol/L in 24u(7). Bij patiënten met diabetes zonder pre-existent insulinegebruik adviseert de richtlijn alleen correctie insuline voor de maaltijd, óf basaal of basaal-bolus insuline(7). In de nieuwe richtlijn is voor patiënten zonder pre-existente diabetes met hyperglycemie (>7.8mmol/L) ruimte gekomen voor een geadapteerd bijspuitschema, wat eigenlijk een ‘bolus-schema’ is. In dit schema wordt correctie met insuline op basis van de glucosewaarde alleen voor de maaltijd geadviseerd(7). Het corrigeren van willekeurig geprikte glucosewaarden wordt dus niet geadviseerd(7). Deze wijziging is gebaseerd op een recente, retrospectieve studie, die toonde dat de bijspuitregel als enige behandeling ingezet zou kunnen worden bij patiënten met een milde hyperglycemie (<10mmol/L) bij opname(26). Echter, deze patiënten hebben dus al glucosewaarden in het streefgebied(26). Er is onvoldoende bewijs dat het verlagen van glucosewaarden toegevoegde waarde heeft voor deze patiënten. Bij slechts milde hyperglycemie is bovendien het risico op hypoglycemieën bij bijspuiten hoger(26). Ons advies is om bij deze patiënten gedurende de eerste 48 uur een glucosedagcurve bij te houden en, als de glucosewaarden goed blijven, het controleren van glucosewaarden te staken. Wat spreken we dan concreet af als we een basaal of basaal-bolusschema starten?

  1. Is de glucosewaarde >10mmol/L bedenk dan eerst of er een oorzaak kan zijn van de hoge glucosewaarde. Kan er sprake zijn van een diabetische ketoacidose, of heeft patiënt een naadlekkage, of veel pijn, of is hij of zij zieker dan gedacht? Treat first what kills first!
  2. Bij aanhoudende hoge glucosewaarden moet een basaal of basaal-bolus schema worden gestart. Let bij het bepalen van de streefwaarden op hypoglycemierisico en levensverwachting.
  3. De aanbevolen totale hoeveelheid insuline start voor de meeste mensen op 0.6eenheden/kg/dag(27). Bij ouderen en patiënten met verminderde nierfunctie is het veiliger om met ≤0.3eenheden/kg/dag te starten. Bij basaal-bolus geef je de helft van de insuline langwerkend, de andere helft verdeel je over 3 giften maaltijdinsuline.
  4. Patiënten die niet of minder eten, of braken krijgen geen of minder maaltijdinsuline.

Meet glucosewaarden standaard vier keer per dag, nuchter en voor de maaltijden, extra op indicatie. Bij goede glucoseregulatie kan het aantal meet- en spuitmomenten worden teruggebracht. Kijk een keer per dag, bijvoorbeeld in de ochtend, naar de indicatie om insulinebehandeling te starten of aan te passen, zodat er in de diensturen zo min mogelijk over glucosemanagement overlegd hoeft te worden. Laat aanpassingen in de glucoseregulatie over aan goed opgeleide behandelaren, bijvoorbeeld diabetesverpleegkundigen. Patiënten die thuis al insuline gebruikten weten zelf vaak het beste wat ze nodig hebben. Geef hen de insulinebehandeling in eigen beheer zodra dat mogelijk is! Continue glucoseregistratie en gebruik van in het EPD geïntegreerde behandelalgoritmen die gebruik maken van artificial intelligence, zoals Glucommander en Endotool, kunnen in de toekomst de glucoseregulatie van opgenomen patiënten hopelijk verder verbeteren en vergemakkelijken. Is het populaire bijspuitschema wel uit te bannen? Jazeker, met goede educatie! In 2005 is dit in een Amerikaans ziekenhuis onderzocht: Gedurende 8 weken waren 2 house-officiers verantwoordelijk voor de diabeteszorg van het algemeen ziekenhuis, gesteund door een endocrinoloog waar ze 2x per dag evaluatie mee hadden(28). Hierdoor had 80% van de patiënten een aangepast diabetes beleid bij ontslag, waren er minder hyperglycemieën en een subgroup die 12 maanden is gevolgd had een HbA1c daling van 10.1 naar 8%(28). Na die pilot hebben ze het beleid voortgezet, waardoor bijspuitschema helemaal uit het ziekenhuis is gebannen. Ook op andere afdelingen werd vervolgens 60% minder gebruik gemaakt van alleen bijspuitschema(28). We hopen dat we u hebben kunnen overtuigen om het bijspuitschema helemaal los te laten. We kiezen ervoor om ofwel geen behandeling te starten, ofwel voor een goede behandeling, namelijk met een vast schema. Een vast schema vereist iets meer inzicht, en een klein beetje een vooruitziende blik. Niets dus wat we als internisten niet aankunnen. Het levert ons betere glucoseregulatie op, blijere patiënten, en minder verstoringen in het werk van verpleegkundigen en arts-assistenten.

Ernstige hyperkaliëmie behoeft tijdens de behandeling geen standaard ECG-monitoring, behalve in bepaalde situaties. 
Kristel van den Eerenbeemt, UMC Groningen

Inleiding
Hyperkaliemie is de meest levensbedreigende elektrolytstoornis. In ‘Het Acute Boekje’ wordt dan ook geadviseerd ernstige hyperkaliemie te behandelen met ritme-observatie. Hier is sprake van bij een serum kalium boven de 7mmol/l of bij een symptomatische hyperkaliemie boven de 6.5mmol/l. In de richtlijn van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) wordt hier echter niet over gesproken alleen dat het toedienen van calciumgluconaat onder ECG-monitoring moet plaatsvinden om het effect te evalueren en dat het kan helpen om in te schatten wanneer calciumgluconaat eventueel opnieuw gegeven dient te worden. Daarentegen wordt in het boek ‘Medische Spoedsituaties’ wel geadviseerd om te behandelen met ritme-observatie. Een opname bed met ECG-monitoring is niet ruim beschikbaar. Vereist ernstige hyperkaliemie zoals beschreven in ‘Het Acute Boekje’ nu continue ECG- monitoring ten tijde van opname en behandeling? Achtergrond Een verhoogd serum kalium vermindert de prikkelbaarheid van het myocardiale celmembraan doordat Na-kanalen door de hyperkaliemie inactiveren. Hiermee vermindert de respons van zowel de atriale als ventriculaire pacing activiteit. Dit kan tot atrioventriculaire dissociatie leiden en ventriculaire ritmestoornissen. Daarom wordt er voor gekozen deze patiënten ten tijde van ernstige hyperkaliemie te monitoren middels ritme-observatie. ECG-afwijkingen die bij hyperkaliemie kunnen ontstaan zijn gevarieerd: aspecifieke ST-T segmentafwijkingen, (in)compleet AV-blok, AV dissociatie, paroxysmale ventriculaire tachycardie, bradycardie en bundeltakblokken. Bij een acute hyperkaliemie lijkt de kans op het ontwikkelen van een ritmestoornis groter doordat de transcellulaire kaliumgradient groter is. Bij chronische hyperkaliemie is het kalium intracellulair hoger en de transcellulaire kaliumgradient dus kleiner, waarbij de kans op ritmestoornissen kleiner lijkt. Hyperkaliemie bij patiënten met een rhabdomyolyse ten gevolge van trauma is een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Bij dialysepatiënten stijgt het mortaliteitsrisico wanneer deze persisterende hyperkaliemie hebben. Hyperkaliemie zou verantwoordelijk zijn voor 1:1000 overledenen in het ziekenhuis. Maar kan ECG-monitoring tijdens behandeling en opname overlijden voorkomen?

Resultaten
Dat ernstige hyperkaliemie tot hogere kans op overlijden leidt dan milde en/of matige hyperkaliemie op de Spoedeisende hulp is meermalen aangetoond. Ook nog recent door Davis et al (2022) waar 10,6% van de patiënten overleed op de Spoedeisende hulp die binnenkwam met een ernstige hyperkaliemie (kalium >6.0mmol/l) in tegenstelling tot de 1,1% en 3,7% bij milde (kalium >5-5.5 mmol/l) en matige (kalium > 5.5 – 6.0 mmol/l) hyperkaliemie. Het betreft een medical record analyse en het is onbekend waarom er sprake was van hyperkaliemie en waaraan deze patiënten zijn overleden. Ook is het onbekend of de overleden patiënten wel of niet werden behandeld aan de hyperkaliemie. Er werd gekeken na het risico op een recidief hyperkaliemie tijdens een follow up van 90 dagen. (Er wordt niet benoemd of er sprake was van lost in follow up, door bijvoorbeeld overlijden.) Zij concluderen dat er meer gekeken moet worden hoe een recidief hyperkaliemie te voorkomen middels behandeling. Hoppe et al (2018) onderzocht middels een systemische review en een meta-analyse van observationele studies of een afwijkend serum kalium geassocieerd is met ritmestoornissen en cardiovasculaire mortaliteit. Zij vonden alleen dat de oudere patient met een acuut myocard infarct en hyperkaliemie een verhoogd risico hadden op een ventriculaire stoornis. Ze gaven aan dat de cardiovasculaire mortaliteit verhoogd is bij de oudere patiënt met hyperkaliemie in het speciaal de dialyserende patiënt. In deze groep werd geen direct verband gezien met ritmestoornissen en hyperkaliemie. De behandeling van het kalium is niet meegenomen in het al dan niet ontstaan van ritmestoornissen. In 2005 is er een Cochrane review gepubliceerd door Mahoney et al waar geen levensbedreigende ritmestoornis is gerapporteerd gedurende de behandeling in de 12 clinical trials. In 2015 volgde een systematische review van Batterink et al ‘Pharmacological interventions for the acute management of hyperkalaemia in adults’ waar wordt benoemd dat in geen van de 7 nieuw gepubliceerde studies na de Cochrane review van 2005 heeft gekeken na overlijden als uitkomstmaat. In de studies gericht op de behandeling van hyperkaliemie wordt serum kalium als uitkomstmaat gebruikt. Mortaliteit en/of ritmestoornissen tijdens behandeling wordt niet als uitkomstmaat benoemd. In Chen et al (2007) ‘When do patients need admission to a telemetry bed?’ wordt genoemd dat hyperkaliemie direct behandeling behoeft bij patiëntenmet ECG-afwijkingen en een mogelijk voordeel hebben van ECG-monitoring gedurende behandeling. Waarom ECG-monitoring voordeel heeft voor de patiënt wordt niet benoemd. Verder geven ze aan dat bij patiënten met hyperkaliemie zonder ECG-afwijkingen bij presentatie het niet duidelijk is of spoedbehandeling noodzakelijk is. Er zijn geen onderzoeken gevonden waarbij wordt omschreven dat ECG-monitoring onder de behandeling van hyperkaliemie overlijden wordt voorkomen. Echter 1:1000 overledenen in het ziekenhuis zou komen door hyperkaliemie. Dit wordt benoemd in verschillende literatuur en dit is te herleiden na een onderzoek uit 1971 namelijk ‘Fatal drug reactions

among medical inpatients’ van Shapiro et al waar wordt benoemd dat van de 6199 overledenen in het ziekenhuis er 27 waren overleden ten gevolgd van medicatie waarvan 5 patiënten waren overleden aan hyperkaliemie ten gevolge van kaliumchloride suppletie. Er werd door Shapiro et al dan ook geconcludeerd dat de meest voorkomende oorzaak ten gevolge van medicatie hyperkaliëmie was. 

Conclusie
Patiënten met een hyperkaliemie hebben een hoger risico op overlijden. Waarschijnlijk is een groot deel confounding doordat de hyperkaliemie een uiting is van een ernstige onderliggende ziekte. ECG-monitoring doe je om eventuele ventrikelfibrilleren of ventrikeltachycardie direct te kunnen behandelen. Het is alleen niet aannemelijk gemaakt dat er een verhoogd risico is op deze ritmestoornissen wanneer er sprake is van een hyperkaliemie en behandeling reeds wordt gegeven. Wanneer je verwacht dat de behandelbare hyperkaliemie snel terug kan komen, bijvoorbeeld bij ernstige tumorlyse of ander weefselverval kan dit mogelijk meewegen om te kiezen voor ECG-monitoring. Net als ten tijde van calciumgluconaat toediening om het effect te monitoren. Alleen standaard ECG-monitoring tijdens de verdere behandeling van hyperkaliemie lijkt niet tot een betere uitkomst voor de patiënt.

2021

Time to speed up – the rate at which we correct hypernatremia
M. (Micha) Jongejan, Haga Ziekenhuis

Hypernatriemie is een frequent voorkomende elektrolytstoornis. Het is gedefinieerd als een serum Natrium concentratie > 145 mmol/L en is een hyperosmolaire conditie met een watertekort ten opzichte van de elektrolyten. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een hypernatriemie zijn verwardheid of een verminderd bewustzijn, ziekenhuisopname, een verminderde toegang tot water of een gestoorde dorstprikkel. Op de Intensive Care is hypernatriemie geassocieerd met een verhoogde mortaliteit, al is het onbekend of het voorkomen van hypernatriemie of de correctie van hypernatriemie het moratliteitsrisico beïnvloedt [1,2]. 

De behandeling van hypernatriemie moet gericht zijn op de onderliggende oorzaak evenals correctie van hypertoniciteit. Richtlijnen adviseren een maximale correctie van 8-10 mmol/L/24h, met een maximale correctiesnelheid van 0,5 mmol/L/h bij chronische hypernatriemie. Dit behoeft regelmatige controle van het serum Natrium gedurende de correctiefase [3]. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op de veronderstelling dat snelle correctie is geassocieerd met een verhoogd risico op hersenoedeem [4]. De huidige adviezen in de richtlijnen berusten echter op observaties bij baby’s, welke waarschijnlijk niet van toepassing zijn op volwassenen, en mogelijk zelfs schadelijk zijn voor volwassenen [3,5,6].

De huidige behandeladviezen voor volwassenen zijn gebaseerd op case-control studies in baby’s van 0-6 maanden. Bij baby’s die insulten ontwikkelden na de correctie van hypernatriemie bleek het natrium sneller te zijn gedaald dan bij baby’s die geen insulten ontwikkelden, hoewel de correctiesnelheid in deze laatste groep eveneens > 0,5 mmol/L/h overschreed [5,6].

In tegenstelling tot deze observaties in baby’s, zijn er geen case reports gepubliceerd waarin hersenoedeem wordt beschreven na snelle correctie van hypernatriemie in non-hyperglycemische volwassenen. Het is twijfelachtig of deze observaties in baby’s te generaliseren is naar volwassenen. Baby’s zijn bijvoorbeeld ook gevoelig voor het ontwikkelen van koortsconvulsies. Een verhoogde neiging tot het ontwikkelen van insulten is misschien een uiting dat de hersenen van baby’s kwetsbaarder is.

Recent is een retrospectieve studie gepubliceerd, waarin snelle en langzame correctie van hypernatriemie in volwassenen wordt vergeleken om te beoordelen of er een associatie is tussen de correctiesnelheid en mortaliteit of neurologische uitkomsten. Er werden zowel patienten geincludeerd die een hypernatriemie hadden bij presentatie (n = 122) als die een hypernatriemie tijdens de opname ontwikkelden (n = 327). In 142 van deze patienten werd de correctiesnelheid van 0,5 mmol/L/h overschreden. Er was geen significant verschil in mortaliteit tussen snelle of langzame correctiesnelheid, en er werd geen toename van neurologische bijwerkingen gezien [7].

Een Franse retrospectieve studie heeft aangetoond dat de huidige behandeling van hypernatriemie resulteerd in onderbehandeling. 24 uur na start van de behandeling was in 34% het natriumgehalte verslechterd en in 8% van de patienten stabiel. Na drie dagen was in slechts 32% het natriumgehalte genormaliseerd [8].

Een andere studie met 180 patienten die tijdens opname hypernatriemie ontwikkelden toonde dat in 9.4% de hypernatriemie verslechterde tot een ernstige hypernatriemie van 160 mmol/L of hoger [9]. Verschillende studies vonden een associatie tussen ondercorrectie van hypernatriemie en een verhoogde mortaliteit [8-10].

Concluderend, hersenoedeem is nooit beschreven na de correctie van chronische hypernatriemie in non-hyperglycemische volwassenen, en is er geen data die een restrictieve correctiesnelheid van maximaal 8-10 mmol/L/24u ondersteunen.

correctiesnelheid van maximaal 8-10 mmol/L/24h. Daarnaast resulteren huidige behandeladviezen in onderbehandeling in het merendeel van de patienten, wat is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. Dit maakt de huidige behandeladviezen potentieel schadelijk.

In afwachting op revisie van de richtlijnen, willen wij een een ruimere correctiesnelheid adviseren van 12 mmol/L per 24 uur in plaats van het nastreven van een gelimiteerde correctiesnelheid per uur. Het serum natrium moet enkel worden gecontroleerd om verdere progressie van hypernatriemie te voorkomen, en zo nodig de behandeling te intensiveren. Als de correctiesnelheid per abuis wordt overschreden dient men het natriumgehalte niet opnieuw te laten stijgen, in tegenstelling tot de behandeling van chronische hyponatriemie [3]. Een correctiesnelheid van 12 mmol/L per 24 uur is mogelijk nog steeds te voorzichtig, maar voor meer aggressieve aanbevelingen is verder onderzoek nodig. Deze correctiesnelheid ondervangt mogelijk wel het probleem van ondercorrectie, wat op dit moment frequent voorkomt.

NB: Ditzelfde Heilig Huisje is vorig jaar ingediend. Doordat de verplaatste internistendagen in mijn zwangerschapsverlof vielen, heb ik dit Heilig Huisje toen niet kunnen verdedigen. Ik hoop dit jaar op een herkansing.

In de tussentijd hebben we bovenstaande abstract gepubliceerd als Letter to the Editor in the European Journal of Internal Medicine. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.10.005

Referenties:
[1] G.C. Funk, G. Lindner, W. Druml, B. Metnitz, C. Schwarz, P. Bauer, et al. Incidence and prognosis of dysnatremias present on ICU admission. Intensive Care Med 2010;36(2):304–311.
[2] G. Lindner, G.C. Funk, C. Schwarz, N. Kneidinger, A. Kaider, B. Schneeweiss, et al. Hypernatremia in the critically ill is an independent risk factor for mortality. Am J Kidney Dis 2007;50(6):952–957.
[3] R.H. Sterns Evidence for managing hypernatremia: is it just hyponatremia in reverse? Clin J Am Soc Nephrol 2019;14(5):645–647.
[4] H.J. Adrogue, N.E Madias Hypernatremia. N Engl J Med 2000;342(20):1493–1499.
[5] D. Blum, D. Brasseur, A. Kahn, E. Brachet Safe oral rehydration of hypertonic dehydration. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986;5(2):232–235.
[6] A. Kahn, E. Brachet, D. Blum Controlled fall in natremia and risk of seizures in hypertonic dehydration. Intensive Care Med 1979;5(1):27–31.
[7] K. Chauhan, P. Pattharanitima, N. Patel, A. Duffy, A. Saha, K. Chaudhary, et al. Rate of correction of hypernatremia and health outcomes in critically ill patients. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14(5):656–663.
[8] S. Bataille, C. Baralla, D. Torro, C. Buffat, Y. Berland, M. Alazia, et al. Undercorrection of hypernatremia is frequent and associated with mortality. BMC Nephrol. 2014;15:37.
[9] R. Ranjan, S.C. Lo, S. Ly, V. Krishnananthan, A.K.H. Lim Progression to severe hypernatremia in hospitalized general medicine inpatients: an observational study of hospital-acquired hypernatremia. Medicina (Kaunas) 2020;56(7).
[10] H.M. Alshayeb, A. Showkat, F. Babar, T. Mangold, B.M. Wall Severe hypernatremia correction rate and mortality in hospitalized patients. Am J Med Sci. 2011;341(5):356-360.

Payne? No Gain!
M.M.C. (Marianne) Hendriks, Radboudumc

Inleiding
Calcium is één van de meest aangevraagde laboratoriumbepalingen in de dagelijkse praktijk van de interne geneeskunde. Stoornissen in de calciumconcentratie kunnen verregaande gevolgen hebben voor neurologische-, nier-, gastro-intestinale- en botfunctie. Accurate laboratoriumbeoordeling van de calciumstatus is dan ook essentieel binnen alle deelgebieden van de interne geneeskunde: de diagnose primaire hyperparathyreoïdie wordt gesteld op basis van het serum calcium, de internist-nefroloog monitort periodiek het serum calcium bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, de internist-oncoloog vervolgt het serum calcium vanwege risico op hypercalciëmie bij productie door PTH related peptide door maligniteiten of osteolytische botmetastasen en de internist-hematoloog gebruikt het serum calcium als diagnostische en prognostische marker bij multipel myeloom. Hypocalciëmie wordt o.a. gezien bij hypoparathyreoïdie, sepsis, vitamine D deficiëntie of medicatie.

Van de totale calciumconcentratie (tCa) in het bloed is ongeveer 50% in vrije vorm aanwezig: het geïoniseerde calcium (iCa) ofwel het biologische actieve calcium, 40% is gebonden aan eiwitten (met name albumine) en 10% aan anionen.

In de meeste richtlijnen zijn klinische beslisgrenzen gebaseerd op het tCa. Echter, de concentratie tCa hangt samen met het eiwit-gebonden calcium en is dus afhankelijk van de albumineconcentratie in het bloed. Een daling in albumineconcentratie leidt tot een daling van het tCa. Het biologisch actieve, en dus fysiologisch het belangrijkste, iCa blijft daarbij gelijk. Het gerapporteerde tCa kan daarom leiden tot een onderschatting van de werkelijk calciumstatus bij hypoalbuminemie. Ook het tegenovergestelde is mogelijk, een patiënt met een hypercalciëmie kan een foutief normaal tCa hebben bij een hypoalbuminemie. Om een onderschatting van het tCa te voorkomen bestaan verschillende formules om hiervoor te corrigeren. Het gecorrigeerd calcium (cCa) is een benadering van het tCa bij een gemiddelde albumineconcentratie. De meest gebruikte correctieformule zoals te vinden in o.a. de JNIV calculator, het Acute Boekje en Medscape is de formule van Payne, geformuleerd in 1973. Vanwege onnauwkeurigheid van deze benadering, raden wij het gebruik van het cCa af in de klinische setting.

Nadelen
Er zijn drie gangbare methoden om de albumineconcentratie in serum te meten: colorimetrisch middels de broomcresolgroen (BCG) of broomcresolpaars (BCP) methode en immunochemisch. De BCG methode is van oudsher één van de eerste analytische methoden voor het bepalen van de albumineconcentratie. Echter, in de loop van de tijd bleek dat de BCG assay ook bindt aan andere eiwitten, zoals immunoglobulines of α1-macroglobuline. Daarom óverschat de BCG methode de albumineconcentratie (met name in het lagere gebied) en geeft minder betrouwbare resultaten bij bijvoorbeeld patiënten met nefrotisch syndroom. De BCP methode is – in vergelijking met BCG- specifieker voor albumine. Concreet betekent dit dus dat de BCG-methode een hoger tCa geeft dan de BCP-methode bij dezelfde waarde van het serum albumine. De meeste in de literatuur voorkomende formules voor calciumcorrectie zijn afgeleid van metingen verricht met de BCG methode, ondanks de bekende aspecificiteit. Het lijkt logisch dat correctieformules die gebruikt worden voor het berekenen van de cCa moeten worden aangepast indien de BCP methode gebruikt wordt voor het bepalen van de albumineconcentratie. Dit wordt echter niet gedaan in de huidige dagelijkse praktijk.

De algemene formule voor de correctie van tCa is [cCa] = [tCa] + a * (b – [Alb]), waarin a de helling is van de correctie en b de gemiddelde albumineconcentratie in bloed van een gezonde populatie. In de formule van Payne is de hellingshoek 0,025 en de gemiddelde albumineconcentratie van 40 g/l voor gezonde personen.  Wulkan et al (2018) heeft van tien verschillende laboratoria in Nederland een lineaire regressieanalyse uitgevoerd met totaal calcium als functie van de albumineconcentratie. Opvallend is dat géén van de tien laboratoria een helling vond van 0,025 die veelvuldig wordt toegepast in de online calculators.5 De hellingen van de tien laboratoria lagen tussen de 0,010 en 0,017. Daarnaast is ook maar de vraag of de gemiddelde albumineconcentratie in de verschillende ziekenhuizen in Nederland hetzelfde is als 40 g/L. Hoewel het verschil in helling tussen 0,015 en 0,025 misschien klein lijkt, resulteert dit – in combinatie met een albumineconcentratie van 15 g/l in een substantiële overcorrectie van 0,35 mmol/l in het cCa.

Bij gebruik van bovenstaande correctieformule wordt gecorrigeerd met een vaste factor. Echter, de relatie tussen tCa en gebonden calcium verandert bij een hypoalbuminemie en is dus variabel. Bij een hypoalbuminemie neemt de binding van calcium aan albumine toe. Corrigeren met een vaste factor geeft per definitie nooit betrouwbare resultaten en leidt dus eveneens tot een overschatting van het gecorrigeerd calcium.

Ook zuurbase stoornissen zijn een belangrijke determinant van de binding van calcium aan albumine en kunnen leiden tot meer (alkalose) of minder (acidose) binding van calcium aan albumine. Hierdoor daalt bij een alkalose het iCa en stijgt dit bij een acidose, terwijl een zuurbase stoornis geen effect heeft op het tCa. Het gebruik van correctieformules bij aanwezigheid van een zuurbase stoornis kan derhalve leiden tot foutieve diagnose/ behandeling van hypo- of hypercalciëmie. Pekar et al (2019) vonden bij patiënten met een nierinsufficiëntie, hypoalbuminemie en een alkalose in slechts 17% van de gevallen overeenkomstige waarden van cCa in vergelijking met het iCa.

Tot slot leidt de overschatting van de incidentie van hypercalciëmie, bij gebruik van correctie formules, tot onnodige diagnostiek (kosten) naar PTH, PTHrP, eiwit-electroforese en vitamine D-metabolieten, en eventueel onterechte beleidsaanpassingen.

Alternatief
Als alternatief voor de correctieformules adviseren wij om in de klinische setting – met name bij IC-patiënten, patiënten met nierinsufficiëntie, hypoalbuminemie of zuurbase stoornis- gebruik te maken van het iCa om de calciumhomeostase accuraat te monitoren. Het iCa blijft gelijk bij een afwijkend albumine en een bijkomend voordeel is de detectie van zuur-base stoornissen omdat het iCa door middel van bloedgas analyse bepaald wordt.

Conclusie
Concluderend pleiten wij voor het afschaffen van het gebruik van verouderde en niet-valide correctieformules uit de literatuur of van online calculators, aangezien die niet in staat zijn om betrouwbare uitspraken te doen over de calciumhomeostase bij een patiënt, zeker niet als er sprake is van hypoalbuminemie, nierfunctiestoornis of zuurbasestoornis. Het gebruik van correctieformules kan leiden tot het routinematig foutief diagnosticeren en behandelen van een hyper/hypocalciëmie. Als alternatief adviseren wij –zeker in bovenstaande situaties- het gebruik van iCa.

Toegevoegde waarde van metronidazol bij behandeling van acute cholangitis?
E.J. (Erik) Blok, Reinier de Graaf Gasthuis

Achtergrond
Bij een cholangitis wordt er, net als bij veel andere intra-abdominale infecties, vaak gekozen voor een antibiotische dekking gericht op gram-negatieve bacteriën, uitgebreid met dekking van anaerobe bacteriën. Echter, vanuit de kliniek kwamen er in onze ervaring nauwelijks tot nooit anaerobe bacteriën uit de bloedkweken van patienten met een cholangitis. Derhalve hebben wij een onderzoek verricht naar de frequentie van het voorkomen van anaerobe bacteriën in de bloedkweken van patienten met een cholangitis opgenomen in het Reinier de Graaf Gasthuis, met daarnaast een literatuurstudie naar de toegevoegde waarde van metronidazol op klinische uitkomsten van een cholangitis.

Methode
We hebben een retrospectieve analyse gedaan van een dataset van patiënten opgenomen met een cholangitis tussen 2004 en 2016. Daarnaast hebben we een literatuurstudie gedaan met als zoekterm (acute) AND (cholangitis) AND ((metronidazole) OR (anaerobe)) AND (clinicaltrial[Filter]) AND (clinicaltrial[Filter]) AND (clinicaltrial[Filter])

Resultaten
Tussen 2004 en 2016 waren er 431 opnames voor een cholangitis, waarbij uiteindelijk 234 unieke bloedkweken werden gevonden. In de meerderheid van de gevallen (52.6%) bleek er sprake van Escherichia coli. Daarnaast waren Klebsiella species (16.4%) en Enterococcus species (14.2%) de meest frequent voorkomende bacteriën. Bij 5 patienten (2.3%) werden anaeroben species geisoleerd.

Bij de literatuurstudie werden 4 artikelen gevonden met de zoekopdracht, waarvan één relevant voor ons onderzoek1. In deze Koreaanse retrospectief-prospectieve interventiestudie werd na een periode van 2 jaar van standaardbehandeling met metronidazol bij acute ernstige cholangitis, een prospectieve interventie uitgevoerd waarin metronidazol werd geschrapt als standaardbeleid. Er werden 338 patienten geincludeerd in beide groepen, met gelijke baseline-karakteristieken. Er was geen verschil in klinische uitkomst tussen beide groepen (tijd tot herstel van cholangitis 10.4 dagen met metronidazol versus 8.9 dagen zonder metronidazol, p=0.38, 30-dagen mortaliteit 1.2% met metronidazol versus 0.6% zonder metronidazol, p=0.34). Bij één patient bleek er sprake van een anaerobe bacterie in de bloedkweken.

Discussie
Ons onderzoek heeft laten zien dat anaerobe bacteriën slechts in zeer beperkte mate bijdragen aan (coommunity-acquired) cholangitis, en dat het toevoegen van metronidazol aan de eerstelijnsbehandeling geen toegevoegde waarde heeft op basis van uitkomsten in een prospectieve studie. Veel meer van belang is het adequaat behandelen van de gram-negatieve bacteriën die bij de meerderheid van patienten worden gevonden, gezien de toenemende resistentie tegen augmentin (bij E. coli 34%) en 2e-generatie cefalosporines (13%)2. Derhalve is ons voorstel om te stoppen met metronidazol bij acute cholangitis, en in plaats daarvan consequent een aminoglycoside toe te voegen aan de behandeling.

Referenties

  1. Lee JK, Park CW, Lee SH, Kang HW, Kwon JH, Kim JH, Lim YJ, Kim ES, Koh MS, Lee JH. Updates in bacteriological epidemiology of community-acquired severe acute cholangitis and the effectiveness of metronidazole added routinely to the first-line antimicrobial regimen. J Infect Chemother. 2013 Dec;19(6):1029-34.
  2. de Greeff SC, Schoffelen AF, Verduin CM, NethMap 2021. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands in 2020, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu 2021

Dweilen met de kraan open
L.M. (Loes) Schepers, Radboudumc

Heilig huisje: naast ieder ziekenhuisbed staat een infuuspaal. 

Inleiding
Een ronde op onze acute opname afdeling (AOA) leert dat 70% van de patiënten bij opname een infuuspaal naast het bed heeft staan. Hieraan hangen infuuszakken of pompen voor intraveneuze medicatie. Infuustherapie is onmisbaar in de huidige gezondheidszorg, maar kent ook nadelen. In dit Heilig Huisje pleiten wij voor: ‘geen infuus(paal), tenzij’ en kijken wij naar beschikbare alternatieven.

Intraveneuze vochttoediening heeft als doel het handhaven van een adequate circulatie om zo voldoende weefselperfusie te bereiken of elektrolytstoornissen te corrigeren. Echter het onterecht toedienen van intraveneus vocht kan leiden tot hemodilutie en veneuze pooling met negatieve klinische uitkomsten.

Indicaties infuustherapie
Continue infuustherapie (vochttoediening of medicatie) dient alleen te worden toegepast bij patiënten met een strikte indicatie zoals ileus, onvermogen tot orale intake, correctie van elektrolyten, geforceerde diurese (zoals bij rhabdomyolyse) en specifieke ziektebeelden zoals ernstige pancreatitis en massale brandwonden.

Bij 35% van de opnames op onze AOA wordt gestart met continue vochttoediening (>1L/24u). Bij 50% van hen was dit continue infuus bij nader inzien onnodig. 25% van de patiënten had een infuus voor het intermitterend toedienen van medicatie; slechts bij een enkeling was dit bij nader inzien geïndiceerd.

Nadelen
Uit een studie over kwaliteit en kwantiteit van slaap tijdens een ziekenhuisopname blijkt dat 84.6% van de patiënten minimaal eenmaal per nacht wakker werd. Veelvoorkomende oorzaken waren overlast door andere patiënten (22.6%), nachtelijk toiletbezoek (21.6%) en gewekt worden door een zorgverlener (20.1%) door alarmerende infuuspompen of voor het verwisselen van een infuuszak.  Bovendien is continue intraveneuze vochttoediening niet fysiologisch, het leidt tot meer nachtelijke diurese.

Mobiliseren met een infuuspaal brengt ernstige risico’s met zich mee, zeker ’s nachts in een vreemde omgeving geeft dit een hoger risico op valincidenten. Iedereen herinnert zich uit de nachtdienst wel een patiënt die in de nacht uit bed viel met een heupfractuur of schedeltrauma tot gevolg. Bovendien zullen patiënten met een infuuspaal minder mobiliseren met verlies van spiermassa tot gevolg.

NaCl 0,9% bevat per liter infusievloeistof 9 gram zout, bovendien is de chlorideconcentratie in deze oplossing beduidend hoger dan in plasma. Onderzoek laat zien dat hyperchloremie is gerelateerd aan het optreden van acute nierinsufficiëntie.  We moeten dit dan ook onfysiologisch zout noemen.

Wat moet er anders:

  1. Vervang het infuus door Orale Rehydratie Therapie (ORT). ORT is vooral bekend vanuit de kindergeneeskunde. Een in 2006 verrichtte meta-analyse liet zien dat orale rehydratie gelijkwaardig was aan intraveneuze vochttoediening in de behandeling van dehydratie door gastro-enteritis bij kinderen. ORT is een gevestigde therapie met name in laag- en middelinkomen landen waar infuusvloeistoffen duur of schaars zijn. Maar ORT wordt minder toegepast in hoog inkomen landen, waarschijnlijk door ruime beschikbaarheid van infuusvloeistoffen. SEH artsen in Boston ontwikkelden, tijdens een periode van schaarste van infuusvloeistoffen in de VS, het Oral Rehydration Protocol. Hierna nam het  gebruik van infuusvloeistoffen op de SEH met zo’n 15-30% af.  Een van de beperkingen van orale rehydratie is de gedachte dat het meer tijd in beslag neemt van zorgverleners t.o.v. intraveneuze rehydratie en dat het meer inzet van de patiënt vraagt. Het heeft echter als grote voordeel dat de patiënt leert hoe hij bij ziekte in de thuissituatie goed gehydreerd blijft.
  2. Vervang het continue infuus door bolus infusie.
  3. Geef geen infuus om een perifere vasculaire katheter (pvk) open te houden. Een pvk geeft een risico op kathetergerelateerde complicaties zoals flebitis, tromboflebitis, sepsis en obstructie. Een continu waakinfuus lijkt geen significant langere gebruiksduur van een pvk te geven tov regelmatig flushen met NaCl. Studies bij neonaten laten zien dat een continue infusie geen afname geeft van flebitis tov intermitterend flushen van een pvk.

Conclusie
Wij zijn van mening dat de infuuspaal vaak overbodig is en dat infuustherapie structureel anders benaderd moet worden. Continue infuustherapie is alleen op strikte indicatie noodzakelijk en leidt zelfs regelmatig tot schade. Wij moeten de mobiliteit van onze patiënt bewaken en m.b.v. alternatieven zoals ORT en bolusgewijze medicatie of vochttoediening complicaties voorkomen.

Infuustherapie is als een medicijn: alleen de patiënten die ervan profiteren moeten het toegediend krijgen.

Referenties
   Messmer AS, Zingg C, Müller M, Gerber JL, Schefold JC, Pfortmueller CA. Fluid Overload and Mortality in Adult Critical Care Patients-A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Crit Care Med. 2020 Dec;48(12):1862-1870. doi: 10.1097/CCM.0000000000004617. PMID: 33009098.

  Wesselius HM, van den Ende ES, Alsma J, Ter Maaten JC, Schuit SCE, Stassen PM, de Vries OJ, Kaasjager KHAH, Haak HR, van Doormaal FF, Hoogerwerf JJ, Terwee CB, van de Ven PM, Bosch FH, van Someren EJW, Nanayakkara PWB; “Onderzoeks Consortium Acute Geneeskunde” Acute Medicine Research Consortium. Quality and Quantity of Sleep and Factors Associated With Sleep Disturbance in Hospitalized Patients. JAMA Intern Med. 2018 Sep 1;178(9):1201-1208. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.2669. PMID: 30014139; PMCID: PMC6142965.

  Pati D, Valipoor S, Cloutier A, Yang J, Freier P, Harvey TE, Lee J. Physical Design Factors Contributing to Patient Falls. J Patient Saf. 2021 Apr 1;17(3):e135-e142. doi: 10.1097/PTS.0000000000000339. PMID: 28157790.

  Self WH, Semler MW, Wanderer JP, Wang L, Byrne DW, Collins SP, et al. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults. N Engl J Med. 2018;378:819-28.

  Hartling L, Bellemare S, Wiebe N, Russell K, Klassen TP, Craig W. Oral versus intravenous rehydration for treating dehydration due to gastroenteritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD004390.

  Patiño AM, Marsh RH, Nilles EJ, Baugh CW, Rouhani SA, Kayden S. Facing the Shortage of IV Fluids – A Hospital-Based Oral Rehydration Strategy. N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1475-1477.

  Roszell SS, Rabinovich HB, Smith-Miller CA. Maintaining Short Peripheral Catheter Patency: A Comparison of Saline Lock Versus Continuous Infusion in the Acute Care Setting. J Infus Nurs. 2018 May/Jun;41(3):165-169.

  Webster J, Osborne S, Rickard CM, Marsh N. Clinically-indicated replacement versus routine replacement of peripheral venous catheters. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jan 23;1(1):CD007798.

  Stok D, Wieringa JW. Continuous infusion versus intermittent flushing: maintaining peripheral intravenous access in newborn infants. J Perinatol 2016;36:870–3.

   Kalyn A, Blatz S, Pinelli J. A comparison of continuous infusion and intermittent flushing methods in peripheral intravenous catheters in neonates. J Intraven Nurs 2000;23:146–53.

 

De gebalanceerde oplossing
(Ramzi) Khalil, Haga Ziekenhuis

Evidence based medicine: Ringer’s lactaat oplossing dient de standaard te zijn voor volume-therapie op elke spoedeisende hulp in Nederland en niet NaCl 0.9%.

In deze samenvatting wordt beargumenteerd waarom het gebruik van Ringer’s lactaat oplossing de voorkeur verdient boven natriumchloride (NaCl) 0.9% als eerste keuze bij volumetherapie.

Intraveneuze volume-therapie met kristalloïde vloeistoffen is waarschijnlijk voor het eerst toegepast als behandeling voor cholera in 1830.[1] In de negentiende eeuw zijn vervolgens verschillende kristalloïde vloeistoffen ontwikkeld, welke nu als gebalanceerde vloeistoffen beschouwd kunnen worden.[2] Een andere term hiervoor is gebufferde oplossingen, omdat ze moleculen bevatten die in vivo worden omgezet in bicarbonaat.

Op dit moment is de meest gebruikte vorm van volumetherapie, het alom bekende ‘fysiologisch zout’, oftewel NaCl 0.9%. Deze vloeistof is waarschijnlijk rond 1900 geïntroduceerd door de Nederlandse hoogleraar Hamburger.[2] Het bevat 154 mmol natrium en chloride ionen per liter. Het is qua osmolariteit isotoon ten opzichte van de plasma osmolariteit, maar het verschilt sterk in de samenstelling ten opzichte van plasma. De term ‘fysiologisch’ is derhalve slecht gekozen. Door de relatief hoge concentratie chloor, zo’n 40 mmol/L meer dan in het plasma, ontstaat bij toediening een normal anion gap metabole acidose, door het verkleinen van het ‘strong ion difference’.[3] Gebalanceerde vloeistoffen, zoals Ringer’s lactaat, benaderen de fysiologische samenstelling van het milieu intérieur beter. Een liter Ringer’s lactaat bevat meestal 130 mmol natrium, 109 mmol chloride, 28 mmol lactaat, 4 mmol kalium en 2.7 mmol calcium.

Een steekproef wijst uit dat NaCl 0.9% veel meer wordt toegediend dan Ringer’s lactaat op de spoedeisende hulp (SEH).[4] Op verpleegafdelingen is de situatie niet anders. Het acute boekje adviseert voor een instabiele patiënt NaCl 0.9%, in geval van shock NaCl 0.9% of Ringer’s lactaat, voor sepsis ‘een kristalloïde vloeistof’ en voor diabetische keto-acidose en hyperosmolair hyperglykemisch non-ketotisch syndroom NaCl 0.9%. Op de intensive care is behandeling met Ringer’s lactaat in de literatuur uitgebreider beschreven en wordt in de praktijk meer toegepast.[5]

 

Dit betoog gaat over de vraag of volume-therapie met Ringer’s lactaat de morbiditeit en mortaliteit vermindert in vergelijking met NaCl 0.9% in klinische patiënten buiten de intensive care.

In een gerandomiseerde studie in de Verenigde Staten, die werd uitgevoerd door Self et al. zijn 13.347 patiënten geanalyseerd.[6] Gedurende 16 maanden werden alle patienten, die via de SEH werden opgenomen op een afdeling anders dan de intensive care, geïncludeerd. Afhankelijk van de maand waarin zij zich presenteerden, werden zij, indien er een indicatie was voor volume-therapie, behandeld met NaCl 0.9% of Ringer’s lactaat. Patiënten die behandeld werden met minder dan 500 ml werden geëxcludeerd. Het mediane volume van de volume-therapie op de SEH was 1079 mL. De morbiditeit en mortaliteit na deze interventie werd bijgehouden. Er werd geen verschil gezien in opnameduur of mortaliteit. Deze kortdurende interventie op de SEH, leidde echter wel tot significant minder ‘major adverse kidney events’ binnen 30 dagen na behandeling met Ringer’s lactaat in vergelijking met NaCl 0.9% (4.7% tegenover 5.6%, OR 0.82, 95%, CI 0.40 – 0.95, p = 0.01). Dit komt overeen met een ‘number needed to treat’ van 111. Het valt op dat NaCl 0.9% slechter presteerde dan Ringer’s lactaat op elk van de afzonderlijke elementen waar de term ‘major adverse kidney event’ op berust, te weten overlijden, nieuwe nierfunctievervangende therapie of persisterende nierinsufficiëntie (verdubbeling van kreatinine bij ontslag of bij 30 dagen na opname).[7]

De onderzoekers hebben tevens een subgroep (n = 172) met een diabetische ketoaciode onderzocht.[8] In deze groep leidde behandeling met Ringer’s lactaat in plaats van NaCl 0.9% tot een kortere duur van de metabole acidose (mediaan 13 uur bij Ringer’s lactaat vergeleken met 16.9 uur bij NaCl 0.9%, CI 1.18 – 2.38, p = 0.004) en een kortere behandeling met insuline infusie (9.8 uur tegenover 13.4 uur, CI 1.03 – 2.03, p = 0.03).  

Het is opvallend dat de keuze voor het type volumetherapie ten behoeve van een relatief kortdurende interventie op de SEH de morbiditeit in de periode daarna beïnvloedt. De keuze voor NaCl 0.9% in plaats van Ringer’s lactaat, zoals deze dagelijks wordt gemaakt in vrijwel alle ziekenhuizen in Nederland, is op een betekenisvolle manier nadelig voor de gezondheid van patiënten. Er is slechts een gering verschil in prijs tussen Ringer’s lactaat en NaCl 0.9%. Het verdient derhalve de aanbeveling om gebalanceerde kristalloïde vloeistoffen, specifiek Ringer’s lactaat, als standaard te gebruiken voor volumetherapie op de SEH. Het is aannemelijk dat dit ook geldt voor de behandeling op de verpleegafdeling.

Referenties

  1. O’Shaughnessy, W.B., Proposal of a new method of treating the blue epidemic cholera by the injection of highly-oxygenised salts into the venous system. The Lancet 1831;17:366-71.
  2. Awad et al. The history of 0.9% saline. Clin. Nutr. 2008(27):179-188
  3. Stewart, P.A., Modern quantitative acid-base chemistry. Canadian J Physiol Pharmacol 1983; 61: 1444–6; Scheingraber, anesthesiology 1999 90:1265-70
  4. Kooter, A.J. et al., Volumeresuscitatie, wat is de oplossing? NTvG. 2013; 157: A6503
  5. Semler, M.W. and Kellum, J.A. Balanced crystalloid solutions. Amer J Resp Crit Care Med 2019(8):952-960
  6. Self, W.H. et al., Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults. NEJM 2018 Mar 1;378(9):819-828
  7. Palevsky, P.M. et al., Design of clinical trials in acute kidney injury: report from an NIDDK workshop on trial methodology. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 844-50
  8. Self, W. H. et al., Clinical effects of balanced crystalloids vs saline in adults with diabetic ke-toacidosis. JAMA Netw Open 2020 Nov 2;3(11): e2024596



2020

Diagnostic value of blood cultures in the evaluation of patients with community-acquired pneumonia
Laura Vos, Diakonessenhuis Utrecht 

BACKGROUND – Community-acquired pneumonia (CAP) is an important cause of morbidity and mortality with an annual incidence of 1.6 to 13.4 cases per 1000 adults. Inpatient care is required in 22-51% of patients and the estimated mortality rate is 3-24% (1). Identification of microbial pathogens in patients with CAP remains challenging, which is reflected by the fact that in 30-65% of cases no pathogen is isolated (2). In the diagnostic work-up for CAP, IDSA/ATS guidelines recommend sputum, endotracheal aspirate or bronchoscopic sampling for routine microbiological analysis (3). Blood cultures have a relatively low yield, with a positive result in only 5-14% of patients (25% in pneumococcal CAP) and are therefore only recommended in patients with severe CAP in need of ICU admission (3). The Dutch SWAB-guideline however recommends to collect blood cultures in all hospitalized patients with CAP, not only ICU admissions (4). In practice, blood cultures are taken in more than 50% of patients visiting the Accidents & Emergency (A&E) department with CAP (5). These discrepancies between different guidelines and between guidelines and clinical practice urged us to investigate the utility of taking blood cultures from adult patients with CAP in a hospital setting, whereby utility was defined as a change in antibiotic treatment resulting from the blood culture result.

METHODS – A Pubmed search was performed on December 3rd 2019 using synonyms of the terms utility, blood culture, pneumonia and adult. No filters were used. Titles and abstracts were screened for eligibility. For the remaining articles we performed full text screening, after which we checked cross-references for the included articles. We only included studies that investigated adult patients with CAP. The primary endpoint was change in antibiotic treatment resulting from the blood culture result. Exclusion criteria were: pediatric studies, reviews, cost-effectivity studies, prediction studies, non-English studies and studies that only included patients with hospital-acquired pneumonia or upper respiratory tract infections. Methodological quality of the included studies was reviewed by evaluating representativeness, risk of bias, precision and generalizability. Results were reported descriptively and pooled when applicable.

RESULTS – The search resulted in 300 articles. After screening titles and abstracts (n=25), full text screening (n=5) and a cross-reference check (n=6), we included 11 articles in our analysis. All of these 11 articles were prospective or retrospective observational cohort studies, performed between 1991 and 2015. There was only one multicenter study (described in two separate articles). The other nine (monocenter) studies all included hospitalized adults with pneumonia (range of included patients 53 to 1805), some excluding hospital or healthcare acquired pneumonia and/or immunocompromised and pregnant patients (6-14). Most studies only included patients in whom blood cultured were taken. The one multicenter study described two cohorts in two separate articles, one cohort with adult patients with CAP discharged form A&E (n=721) and one cohort with hospitalized adults with CAP (n=1022) (15,16). The quality of all studies was moderate or low due to a high risk of bias (retrospective patient selection and observational study design), limited generalizability due to the exclusion of many patient groups, and low precision due to low numbers of patients with bacteraemia and therefore a limited number of patients with the primary endpoint. Positive blood cultures were found in 3.7-13.9% of adult patients hospitalized with a diagnosis of CAP (median 6.7%, interquartile range 5.9-8.7%). In patients with CAP who were discharged home from A&E, blood cultures were positive in 1-10% of patients (median 4%, interquartile range 2-5%). Blood cultures led to a change in antibiotic therapy in only 0-5.7% of hospitalized patients (median 2.6%, interquartile range 1.5-3.3%), and in 0.3% of discharged patients. In most studies, this change in antibiotics meant de-escalation, e.g. a change to narrow-spectrum antibiotics. The most recent study of Zhang et al (14) reported that 8/16 antibiotic changes due to the blood culture results were appropriate (7 de-escalations and 1 escalation). The one case of appropriate escalation occurred in a patient with vancomycin-resistant Enterococcus, unrelated to pneumonia. Only one positive blood culture that led to de-escalation of empiric antibiotic treatment was deemed secondary to CAP, in the other cases of bacteraemia the positive blood culture was deemed pneumonia unrelated.

CONCLUSION – Given a low diagnostic yield and limited clinical consequences, the utility of taking blood cultures in patients with CAP in a hospital setting is very limited. Therefore, we recommend not to take blood cultures in this setting in non-severe cases of CAP. 

REFERENCES

  1. Almirall et al. Respiration 2017;94:299-311.
  2. Remington et al. Clin Infect Dis 2007;44:S27-72.
  3. Mandell et al. Clin Infect Dis 2007:44:S27-72.
  4. Wieringa et al. https://swab.nl/richtlijnen.
  5. Makan et al. JAMA Intern Med. 2014;174(5):803-806.
  6. Chalasani et al. Chest. 1995;108(4):932-6.
  7. Waterer et al. Chest. 1999;116(5):1278-81.
  8. Glerant et al. Respir Med. 1999;93(3):208-12.
  9. Waterer et al. Respir Med. 2001;95(1):78-82.
  10. Corbo et al. Emerg Med J. 2004;21(4):446-8.
  11. Kennedy et al. Ann Emerg Med. 2005;46(5):393-400.
  12. Ramanujam et al. Acad Emerg Med. 2006;13(7):740-5.
  13. Abe et al. J Infect Chemother. 2009;15(3):180-6.
  14. Zhang et al. Am J Med. 2019;132(10):1233-1238.
  15. Campbell et al. Emerg Med J. 2003;20(6):521-3.
  16. Campbell et al. Chest. 2003;123(4):1142-50.

Ondansetron is not better than placebo for nausea and vomiting in the emergency department 
Tjaart Offringa, UMCG

All of the nasty side-effect, none of the presumed benefits! 
Phosphate binding treatment for non-dialysis chronic kidney disease with hyperphosphatemia 
Lawien Al Ali, MC Leeuwarden

Blood pressure regulation during hospitalization in older adults – observe and hands back!
Myrthe Verburgh, Jaap-Jan Snoep, Marcel Schouten and Marjolein Rentinck, Tergooi MC Hilversum

During clinical admission, practitioners tend to submit their patients to at least once daily checks of blood pressure, heart rate and temperature. In the majority of patients an elevated blood pressure is found: up to 50.5 to 72.0% of patients have elevated blood pressure during hospitalization.1 This is also a major reason for other specialists to consult with internists. In 2019 in our hospital, 260 of 4,154 in-hospital consultations directed at the department of Internal Medicine concerned hypertension.

There are guidelines for the treatment of hypertension in different outpatient and emergency department settings, yet no guideline exists on target blood pressure in hospitalized older patients with asymptomatic hypertension, in whom hypertension was not directly associated with the reason for admission. By reflexive response, clinicians want to regulate an elevated blood pressure: often changes are made in the antihypertensive regimen, even if (chronic) hypertension was not directly related to the reason for hospitalization. A large study among 14,915 older adults showed that 13.9% was discharged with intensified antihypertensive treatment.2 More than half of those with intensification (52.2%) had well controlled blood pressure before admission.2 Another study reported changes in antihypertensive pharmacotherapy in 38.9% of patients above 65 years old.3

However, there are various reasons why clinicians should be cautious when managing hypertension in patients with asymptomatic hypertension who are hospitalized for non-cardiovascular reasons.

Firstly, the current blood pressure guidelines defined a standard measurement of blood pressure as a measurement taken on either arm by a sphygmomanometer after a period of sufficient rest, in seated position with the back and feet supported.4 There is no data available on the percentage of accurate measurements of blood pressure in hospitalized patients, but it is most likely that it is often not according to the above mentioned method. Furthermore, during hospitalization, factors such as pain, anxiety, malaise, nicotine withdrawal, sleep deprivation or hypervolemia caused by IV fluids will influence blood pressure measurements in admitted patients. Co-medication started during hospitalization, such as steroids and NSAIDs, can also elevate blood pressure. Thus, an overestimation of the blood pressure is likely.

Data from a Swiss study support this: a twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring in elderly patients was done during hospitalization and at home after hospital discharge.5 In these patients, antihypertensive regimen remained unchanged. After hospital discharge, the twenty-four-hour systolic blood pressure decreased significantly (from 133.5±15.6 in-hospital to 126.2±14.4 mmHg at home, p=0.008). Notably, change in anxiety was a significant predictor of the change in systolic blood pressure.

Moreover, intensification of antihypertensive regimens during hospitalization is likely to cause more short-term (re)admissions. A recent study by Anderson et al. studied the effect of intensified antihypertensive regimens at hospital discharge on clinical outcomes after discharge in older adults.6 A cohort of 2,028 adults with intensification of antihypertensive regimens at discharge was matched to 2,028 adults without intensification. Within 30 days after discharge,

patients receiving intensification had a higher risk of readmission (hazard ratio 1.23) and more serious adverse events (hazard ratio 1.41). Serious events were defined as emergency department visit or hospitalization for injurious falls, syncope, hypotension, electrolyte abnormalities or acute kidney injury.

In all patients, the risk of antihypertensive-related adverse events is particularly elevated in the first 30 days after initiation.6 Older adults often have functional limitations after hospitalization, which increases this short-term risk of these antihypertensive-related adverse events even further. Moreover, medication errors are common in elderly patients following hospital discharge7, which might consequently result in readmissions. In 2017, 10.4% of the admissions in Dutch hospitals among adults 65 years and older were medication-related and 47.4% of those admissions were defined as potentially preventable.8

Finally, a more strict antihypertensive regimen does not improve the long-term outcomes. The previously mentioned study by Anderson et al. observed no significant difference in cardiovascular events after one year follow-up between those who did receive intervention compared to those without an intensified medication regimen.6 Moreover, the change in systolic blood pressure at one year was similar between both groups.

In conclusion, strict regulation of asymptomatic hypertension in hospitalized patients is not proven to be beneficial, at least not in older adults, who constitute a majority of our inpatient population. On the contrary, it may lead to serious short-term adverse events after hospital discharge without proven long-term benefits. Therefore, we advocate a cautious policy when managing hypertension in patients with asymptomatic hypertension who are hospitalized for non-cardiovascular reasons: an ‘observe and hands back’ policy.

References

  1. Axon RN, Cousineau L, Egan BM. Prevalence and management of hypertension in the inpatient setting: a systematic review. J Hosp Med. 2011 Sep;6(7):417-22. doi: 10.1002/jhm.804
  2. Anderson TS, Wray CM, Jing B, et al. Intensification of older adults’ outpatient blood pressure treatment at hospital discharge: national retrospective cohort study. BMJ. 2018 Sep 12;362:k3503. doi: 10.1136/bmj.k3503
  3. Alhawassi TM, Krass I, Pont LG. Impact of Hospitalization on Antihypertensive Pharmacotherapy among Older Persons. Drugs Real World Outcomes. 2015 Sep;2(3):239-247. doi: 10.1007/s40801-015-0033-6
  4. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018 Jun;71(6):e13-e115. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065
  5. Cappelleri C, Janoschka A, Berli R, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring in very elderly patients: Comparison of in-hospital versus home follow-up results. Medicine (Baltimore). 2017 Aug;96(34):e7692. doi: 10.1097/MD.0000000000007692
  6. Anderson TS, Jing B, Auerbach A, et al. Clinical Outcomes After Intensifying Antihypertensive Medication Regimens Among Older Adults at Hospital Discharge. JAMA Intern Med. 2019 Nov 1;179(11):1528-1536. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.3007
  7. Alqenae FA, Steinke D, Keers RN. Prevalence and Nature of Medication Errors and Medication-Related Harm Following Discharge from Hospital to Community Settings: A Systematic Review. Drug Saf. 2020 Jun;43(6):517-537. doi: 10.1007/s40264-020-00918-3
  8. Erasmus MC, NIVEL, Radboud UMC, PHARMO. Vervolgonderzoek medicatieveiligheid: eindrapport. 2017. Via: https://www.nivel.nl/sites/default/files/bestanden/Vervolgonderzoek_Medicatieveiligheid_Eindrapport.pdf/default/files/bestanden/Vervolgonderzoek_Medicatieveiligheid_Eindrapport.pdf

2019

Diagnostic value of chest X-Ray in evaluation of patients with fever and no respiratory signs or symptoms in the Emergency Department
Dr. S.F. (Sacha) de Stoppelaar, Amsterdam UMC
Sacha F. de Stoppelaar1,2, Liza Pereverzeva1,2, Charlotte Jonker2, Bram Hafkamp1,2, Nikki Lips1, Floor Tielbeke1, Linde Rustenburg1, Caroline Wiegerink1 and Koen de Heer1,2

1 Division of Internal Medicine, Flevoziekenhuis, Almere, the Netherlands; 2 Division of Internal Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands

Background: Fever without localizing signs or symptoms (FLS) is a frequently encountered clinical problem in the emergency department. According to the NICE sepsis guideline1, urine analysis and chest X-ray (CXR) should be considered in such patients, to rule out asymptomatic pneumonia or urinary tract infection. There is however very limited scientific evidence supporting the use of CXR in FLS. To our best knowledge only two studies have been performed, both in neutropenic cancer patients. The first study enrolled 109 patients with FLS during neutropenia due to chemotherapy for a solid malignancy. Routine CXR revealed an infiltrate in 2 cases2. The second study included 817 patients with febrile neutropenia after a hematopoietic stem cell transplantation. No infiltrate was identified by CXR in the 242 patients with FLS within this cohort3.

Routine use of CXR in FLS leads to increased health care costs, prolongs duration of stay in the emergency department and exposes patients to (a small dose of) radiation. Considering the scarcity of data on this subject, the aim of our study was twofold: first, to determine whether use of CXR in FLS is common practice in the Netherlands, and second, to determine the diagnostic value of the test.

Methods: First, we explored current clinical practice by conducting a telephone survey. We called the internist and resident on-call of every Dutch hospital for an interview at a random point in time. Second, to determine the diagnostic value of the test, we included all patients with a suspected infection who were referred to the emergency department of the Flevoziekenhuis (Almere) in a prospectively designed cohort study from April 2017 until May 2018. Suspicion of infection was defined as a body temperature of >38,0°C or <36,0°C or CRP of >100 mg/L. In patients with FLS,  CXR was performed. Primary outcome of our study was the number of patients with FLS in whom pneumonia was diagnosed by CXR.

Results: 141 physicians in 83 hospitals were available for an interview. Of these respondents, 56% always includes CXR in the workup of patients with FLS. 74% of these doctors recall that these CXRs reveal pneumonia at least once a year. Only twelve percent said they do not perform a CXR in patients with FLS.

We included a total of 741 patients in our prospective cohort. In 274 patients, an obvious extra-pulmonary site of infection was found. Another 365 patients presented with respiratory symptoms or signs (group A). In the remaining 102 patients, a reliable medical history could not be obtained in 31 patients due to delirium, cognitive impairment or a language barrier (group B).  A total of 71 patients were judged by treating physician not to have localizing symptoms or signs (FLS, group C). In patients with respiratory complaints (group A), CXR showed infiltrative abnormalities in 96 patients (26.3%). In patients with an unreliable medical history (group B), 5 CXRs were suggestive of pneumonia (16.1%). In 8 other cases, CXR did not show an infiltrate, although due to suboptimal technique pneumonia could not be ruled out completely. In patients with FLS (group C) none of the CXRs showed an infiltrate. This means that more than 71 patients must be evaluated by CXR to find one infiltrate in patients with FLS.

Conclusions: Our study shows that most Dutch internists consider CXR a valuable diagnostic tool in FLS, despite very limited scientific evidence. Diagnostic value of this CXR was in fact negligible in our prospective cohort of FLS patients.

Addendum April 2022: We confirmed our findings in an additional retrospective study including 1052 patients presenting to the internal medicine emergency department with a suspected infection in two hospitals (including a tertiary centre) between May 2018 and May 2019. In this cohort, 106 patients did not have respiratory signs or symptoms, in which none of the CXRs (95% CI 0-2.36%) showed an infiltrate. Combined with our previous study listed above, 176 CXRs were performed in patients with no respiratory signs or symptoms. None (95% CI 0-1.42%) showed an infiltrate.

References:

  1. NICE guideline. Sepsis: recognition, diagnosis and early management. [ONLINE] Available at: https://http://www.nice.org.uk/guidance/ng51/resources/sepsis-recognition-diagnosis-and-early-management-1837508256709. . 2016
  2. Oude Nijhuis CS, Gietema JA, Vellenga E, et al. Routine radiography does not have a role in the diagnostic evaluation of ambulatory adult febrile neutropenic cancer patients. European journal of cancer 2003;39(17):2495-8
  3. Yolin-Raley DS, Dagogo-Jack I, Niell HB, et al. The utility of routine chest radiography in the initial evaluation of adult patients with febrile neutropenia patients undergoing HSCT. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2015;13(2):184-9

Who is sleeping now? Benzodiazepines and other pharmacological sleep interventions in an inhospital setting
(Roos) van der Zwan, OLVG

Background
As an internal medicine resident, I’ve often been confronted with the insomnia of hospitalized patients. This is mostly followed by the request to prescribe temazepam. The fact that the duration and quality of sleep in hospitalized patients is worse than at home, is well known1. This is clinically relevant, because sleep deprivation or restriction in the general population is associated with poor health outcomes2. In addition, adequate sleep duration is associated with improved metabolic, endocrine and immune system functioning3, 4

However, the most frequently used intervention, benzodiazepines, is associated with adverse effects such as a higher risk of falls in older adults5. Therefore, the focus of this critically appraised topic is if benzodiazepines are an affective sleep intervention in hospitalized patients.

Methods
We critically appraised the topic addressing the following question: do pharmacologic interventions improve sleep quality and duration in hospitalised patients? The literature search was performed in January 2019.

PICO

P: Hospitalized patients

I: Pharmacological sleep interventions

C: Standard care

O: Sleep duration and/or quality

Search

(Pharmacolog*[tiab] OR “pharmacology”[MeSH Terms] OR”benzodiazepines”[MeSH Terms] OR “benzodiazepine*”[tiab]) AND (insomnia*[tiab] OR sleep*[tiab] OR dyssomnia*[tiab]) AND hospital*[tiab] Filters: published in the last 5 years

Results
The literature search led to 281 articles. Based on title, 15 were selected and reviewed by abstract. 3 of the 15 studies were selected which addressed the primary question.

One systematic review6 performed in 2016 includes 15 studies in their quantitative synthesis, encompassing 861 patients. No meta-analysis was performed due to heterogeneous variables and methods between studies. Results show that sleep efficiency and sleep fragmentation were not improved by pharmacological therapy when compared to placebo or no treatment, while sleep latency might be reduced. The main limitation of this review is the lack of high quality randomised controlled trials, in addition to the limited comparability of studies. Furthermore, the higher quality studies included in this review did not include enough patients to provide enough statistical power.

A narrative review in a Dutch scientific magazine draws the same conclusion as the abovementioned review.7

Lastly, since 2016 just one Cochrane review8 was performed to determine whether administration of propofol would improve the quality and quantity of sleep in adults in the ICU, which found insufficient evidence to support its hypothesis.

Conclusion
There is insufficient evidence to assume benzodiazepines or any other pharmacologic sleep interventions improve sleep in an inpatient population. Hospital-related factors negatively associated with sleep quality, such as noise from other patients or being awakened by hospital staff, are a potential target for intervention, advocating an individualised approach1. Strategies involving such an approach could provide a fruitful area of future research.

References
Quality and Quanity of sleep and Factors Associated With Sleep Disturbance in Hospitalized Patients_Wesselius et all_ JAMA internal medicine_july 2018

The Impact of Daily Sleep Duration on Health A Review of the Literature_Alvarez et al _PCVN_february2007

Sufficient sleep duration contributes to lower cardiovascular disease risk in addition to four traditional lifestyle factors the MORGEN study_Hoevenaar-Blom et al_ European Journal of Preventive Cardiology_ july 2013

Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function_Spiegel et all_ the lancet_ october 1999

Drugs and falls in older people a systematic review and meta-analysis_et all._ Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc _ 1999

Pharmacological interventions to improve sleep in hospitalised adults: a systematic review. Kanji et al._ BMJ Open _2016

Stand van zaken. Slapeloosheid in het ziekenhuis_ Stoffels et all._NtvG_2018

Propofol for the promotion of sleep in adults in the intensive care unit_Lewis et al_Cochrane library_2018

Kick out ACE inhibitors
S.D. (Stag) van Laer, Tergooi

Most national and international guidelines on cardiovascular diseases recommend angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors as a first line therapy when prescribing renin-angiotensin inhibiting drugs. Angiotensin receptor blockers (ARB) are only indicated in patients with side effects on ACE inhibitors. As a consequence, ACE inhibitors are among the most used drugs in the Netherlands with around 1.2 million chronic users.

We strongly propose to ban the use of ACE inhibitors as first line treatment and replace them by ARB. In the present time, we no longer see a place for the routine use of ACE-inhibitors in medical practice.

Previous literature has revealed important drawbacks of ACE inhibitors. First of all, ACE inhibitors are associated with cough in around 11% of the patients, leading to increased drug withdrawal. This side-effect is only seldom reported with ARB, studies comparing both groups found a sevenfold lower risk in patients using ARB compared to ACE inhibitors. Furthermore, angioedema is a serious side effect of ACE inhibitors that does not occur with ARB, but does not get much attention in daily practice. This potentially lethal complication, although rare, can account for significant morbidity when treating large number of patients. Finally, the long-term use of ACE inhibitors has recently been associated with development of lung cancer in a cohort study with over a million apparent healthy patients. Compared to ARB, ACE inhibitors increased the lung cancer risk by 14-30%, after adjustment for confounding factors.

In general, treatment compliance in cardiovascular medicine is a serious problem, since around 50% of the patients take their medication as prescribed. We mentioned certain specific issues on side effects above, but ACE inhibitors show higher incidence rates of other side effects as well, leading to significantly lower withdrawal rates with ARB.

On the other side of the spectrum, key randomized controlled trials and meta-analyses have shown no indications that ARB are less effective than ACE inhibitors in reduction of blood pressure, preservation of heart and kidney function (CKD), coronary artery disease, diabetes, and stroke.

In the past, cost issues have often been a reason not to prescribe ARB. However, nowadays no patents exist for the most often prescribed ARB, and prices are in general not higher than for the ACE inhibitors.

Finally, regarding medication compliance, hypertension guidelines advocate the use of fixed drug combinations. For ACE inhibitors, there is a limited amount of single pill formulations, whereas ARB have a broader spectrum including calcium channel blockers and triple therapy combinations that are generically available nowadays.

We therefore strongly recommend that in patients with an indication for renin-angiotensin inhibition, ARB should be the preferred drug, and ACE inhibitors should not be prescribed. It is often difficult to change established practice in the medical field but internists in The Netherlands should take a lead here. Kick out the ACE inhibitors!

Haloperidol is effective in the treatment of a delirium: NOT evidence-based-medicine!
M.A. (Marjolein) Wijngaarden, LUMC

Haloperidol is effective in the treatment of a delirium: NOT evidence-based-medicine!

Background
A delirium is one of the most common mental disorders that occurs in (mainly elderly) patients with a medical illness. Nearly 30 percent of older patients experience a delirium during hospitalization (1,2)

The DSM-V defines a delirium by 5 key features: a disturbance in attention, this disturbance occurs over a short period of time and fluctuates during the day, there is an additional cognitive disturbance, symptoms are not otherwise explained and there is evidence that the disturbance is caused by a medical condition.

The pathophysiology of a delirium is not well understood, but most likely multifactorial. It is thought that alterations in biological networks brain activity, cortical function, neurotransmitters and humoral factors play a role in the development of a delirium (3,4). Predisposing and precipitating factors are numerous and include age, alcohol abuse, medical comorbidities and cognitive impairment (4).

It is assumed that preventive measures and treatment of the underlying illness are important factors in both preventing as well as in treating a delirium. However, if the delirium is hyperactive and coincides with anxiety and/or dangerous behaviour, neuroleptic agents/antipsychotic drugs such as haloperidol are frequently prescribed.

Methods/Results
Data from a recent Cochrane Review that assessed the efficacy of antipsychotics versus non-antipsychotics or placebo on delirium duration in hospitalised non-ICU adults shows that evidence is lacking (5).

Conclusion
There is no evidence that haloperidol is effective in the treatment of delirium in non-ICU patients. Previous studies show that antipsychotics did not reduce delirium severity, delirium symptoms and mortality. These studies were however of poor quality. But, the absence of evidence is not the same as evidence of absence. Therefore, haloperidol can and should still be prescribed but only when other therapeutic options have failed and the patient is suffering from anxiety and/or hallucinations due to a hyperactive delirium. But it should be realized that this is not evidence-based.

References

  1. Francis J. Delirium in older patients. J Am Geriatr Soc 1992; 40:829.
  2. Inouye SK, Rushing JT, Foreman MD, et al. Does delirium contribute to poor hospital outcomes? A three-site epidemiologic study. J Gen Intern Med 1998; 13:234.
  3. Watt DBD, Koziol LF. Delirium. In: Noggle C, Dean R. The Neuropsychology of Psychopathology. NewYork: Springer Publishing Company, 2013:425–40.
  4. Inouye SK, Westendorp RG, Saczynski JS. Delirium in elderly people. Lancet 2014;383(9920):911–22.
  5. Burry L, Mehta S, Perreault MM, Luxenberg JS, Siddiqi N, Hutton B, Fergusson DA, Bell C, Rose L. Antipsychotics for treatment of delirium in hospitalised non‐ICU patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 6. Art. No.: CD005594. DOI: 10.1002/14651858.CD005594.pub3.

Be chill… potassium suppletion doesn’t kill
E.E. van Eeghen*, H.C. van den Hout*, A.J.C. Overgaauw*, A.J. Kooter*

*Amsterdam Universitair Medische Centra, Locatie Boelelaan

Hypokaliëmie komt frequent voor op klinische afdelingen. In een grote Finse cohortstudie was de prevalentie van een kalium lager dan 3 mmol/L 6.7% bij alle opgenomen patiënten bij wie dit werd gecontroleerd.1 Hypokaliëmie is geassocieerd met slechtere uitkomsten in verschillende patiëntengroepen, dit is met name te wijten aan het risico op ritmestoornissen. 2-4 Behandeling van hypokaliëmie bestaat uit het wegnemen van de oorzaak, het remmen van de renale kaliumexcretie en het oraal of intraveneus toedienen van kalium. Het suppleren van kalium wordt niet zonder risico geacht denk hierbij aan infusiegerelateerde bijwerkingen zoals ritmestoornissen en flebitis. Daarnaast bestaat het risico op overcorrectie leidend tot een hyperkaliëmie. Om dit te ondervangen is onder andere een NIV-richtlijn, deze beschrijft een hoge maximale dosering per uur maar slechts een maximale concentratie kaliumchloride van 60 mmol/L over een centrale lijn en 40 mmol/L over een perifeer infuus. Hierop voortgeborduurd hebben ziekenhuizen protocollen met betrekking tot de maximale dosering van kaliumchloride en zodoende mag er in de meeste klinieken zonder ritmebewaking niet meer dan 120 mmol kaliumchloride per 24 uur (5 mmol per uur) intraveneus worden toegediend. Deze grenzen zijn arbitrair met als belangrijkste risico het onvoldoende behandelen van hypokaliëmie of onnodige opname op een afdeling waar die ritmebewaking wel aanwezig is. Wij pleiten derhalve voor zowel het verhogen van de dosering te suppleren kalium, als ook voor de mogelijkheid dit in een meer geconcentreerde oplossing te doen.

Het risico op infusiegerelateerde ritmestoornissen bij infusiesnelheden tot tenminste 20 mmol per uur lijkt op basis van observationele studies veilig. In een studie van Kruse et al uit 1990 waarbij 1351 infusies van 20 mmol kaliumchloride in 100 ml natriumchloride in 1 uur werden geïncludeerd werd geen enkele hartritmestoornis geobjectiveerd in de daaropvolgende 12 uur. De meeste patiënten ontvingen overigens 2 tot 3 herhalingen van 20 mmol kaliumchloride per uur.5 Bravo-Zúñiga et al. observeerden in honden het optreden van ECG-veranderingen bij verschillende doseringen kaliumchloride. Bij infusie van 20 mmol/uur werden geen ECG-veranderingen gezien, bij 40 mmol/uur werd er verkorting van het QT interval waargenomen en pas bij 60-80 mmol/uur zag men ook het optreden van ernstige ECG afwijkingen waaronder ventrikel tachycardieen.6

Dan de flebitis. Hier is niet veel literatuur over te vinden. Het dichtstbij komt het eerder genoemde onderzoek van Kruse waarin slechts 2,5 % van de patiënten die kaliumchloride perifeer krijgen toegediend (20 mmol/uur) pijn krijgt op de infusieplek, zodanig dat de infusie gestaakt moest worden. De frequentie van een eventuele flebitis wordt hier niet vermeld.5 Het lijkt aannemelijk dat bij toedieningen <20 mmol/uur dit gevaar nog beduidend geringer is. Mocht het zich evenwel voordoen, en intraveneuze kaliumsuppletie vereist blijven, kan worden uitgeweken naar een centraal veneuze katheter, denk hierbij ook aan een PICC-lijn.

Als laatste het risico op overcorrectie van het kalium. Een oudere studie van Lawson beschrijft 7 sterfgevallen door hyperkaliëmie in een cohort van 4921 patiënten.7 De prevalentie van hyperkaliëmie na suppletie was 3,6% maar in 7 gevallen meende de behandelend arts dat

hyperkaliëmie had bijgedragen aan het overlijden van de patiënt. Echter, dit waren patiënten met veel morbiditeit (maligniteiten, levercirrose, nierfalen en gebruik van diuretica). Het risico op overcorrectie hangt logischerwijs af van de totale hoeveelheid kaliumsuppletie, niet zozeer de infusiesnelheid. Dit risico is te ondervangen door frequente kalium controles.

Samenvattend zijn er geen overtuigende argumenten om de infusiesnelheid van kaliumchloride te beperken tot 5 mmol/uur en is er voldoende observationeel bewijs dat infusie snelheden van 10 tot 20 mmol/uur kunnen worden toegepast met een acceptabel laag risico op ritmestoornissen. Ook het risico op het ontstaan van flebitis lijkt beperkt. Dit moet worden afgewogen tegen de risico’s van persisterende en te traag herstellende hypokaliëmie.

Een totale maximale dagdosis van 120 mmol kaliumchloride lijkt ons te voorzichtig, zeker als de infusietherapie leidt tot diurese en daarmee kaliurese. Wij stellen voor, onder de aanname dat er 2 maal per dag een kalium controle plaatsvindt, en in acht nemende patiëntgebonden factoren als het bestaan van (ernstige) nierinsufficiëntie, dit te verhogen tot een maximum van 240 mmol/dag.

Tenslotte lijkt ook een concentratie van 60 mmol/L kaliumchloride als maximum erg voorzichtig, we willen er dan ook voor pleiten dit te verhogen tot 100 mmol/L, al dan niet over een PICC-lijn, zeker als er redenen zijn om niet teveel volumebelasting te willen geven, maar er wel een ernstige hypokaliëmie bestaat.

Referenties:

  1. Eliacik E, Yildirim T, Sahin U, et al. Potassium abnormalities in current clinical practice: frequency, causes, severity and management. Med Princ Pract 2015;24:271-5.
  2. Arora P, Pourafkari L, Visnjevac O, Anand EJ, Porhomayon J, Nader ND. Preoperative serum potassium predicts the clinical outcome after non-cardiac surgery. Clin Chem Lab Med 2017;55:145-53.
  3. Nordrehaug JE, Johannessen KA, von der Lippe G. Serum potassium concentration as a risk factor of ventricular arrhythmias early in acute myocardial infarction. Circulation 1985;71:645-9.
  4. Skogestad J, Aronsen JM. Hypokalemia-Induced Arrhythmias and Heart Failure: New Insights and Implications for Therapy. Front Physiol 2018;9:1500.
  5. Kruse JA, Carlson RW. Rapid correction of hypokalemia using concentrated intravenous potassium chloride infusions. Arch Intern Med 1990;150:613-7.
  6. Bravo-Zuniga J, Huapaya J, Valencia C, et al. Effect of intravenous infusion of KCl on the electrocardiogram and serum potassium in dogs with normal renal function. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2015;32:110-6.
  7. Lawson DH. Adverse reactions to potassium chloride. Q J Med 1974;43:433-40.

2018

Do glucocorticosteroids prevent biphasic anaphylactic reactions? 
Anne Floor Brunger, MC Leeuwarden

Get the Flu Shot…or not?! Influenza vaccination among health care workers 
Marj0lein Sechterberger, OLVG Amsterdam

Hyperhydration in vaso-occlusive crisis in patients with sickle cell disease
Sjouke and B.J. Biemond, Amsterdam University Medical Centers 

Background: Sickle cell disease (SCD) is an autosomal recessive disease caused by abnormal hemoglobin structure due to mutated β-hemoglobin chains (HbSS, HbSβ+or HbSβ0 or HbSC). Mutations in the gene encoding β-hemoglobin chains result in decreased solubility and a tendency of deoxyhemoglobin S tetramers to aggregate or polymerize. Changes in polymerization determine the rheologic impairment of erythrocytes in SCD patients and the change in morphology.

The most frequent reason for hospital admission of SCD patients is acute, painful vaso-occlusive crises (VOCs), typically located in extremities, back, joints, abdomen, and/or chest. In general, the life expectancy of SCD patients is significantly reduced due to cumulative organ damage and severe complications including stroke and/or acute chest syndrome. It is common practice to treat VOCs with hyperhydration therapy and strong (mostly opioid) analgesics. Several mechanisms have been hypothesized as rationale for hyper-hydration therapy. First, it has been demonstrated that the kidneys of sickle cell patients secrete urine with a low specific gravity most likely due to local damage in the medulla of the kidney due to the effects of the hyperosmotic conditions locally. This may result in an increased risk of dehydration in general and in particular during VOCs. Secondly, it has been demonstrated that erythrocytes of SCD patients are dehydrated regardless of the presence of a VOC due to increased activity of the so called Gardos canals, thereby increasing the HbS concentration resulting in dense sickled red blood cells. Hyper-hydration with hypotonic fluid (NaCL 0,65%) is hypothesized to improve the hydration of erythrocytes thereby reducing the sickling process. A drawback of hyperhydration therapy, however, is the high risk (~21%) of fluid overload which is, related to prolonged hospital admissions.1

Methods and Results: In a critically appraised topic (CAT), we studied the available evidence concerning hyper-hydration therapy as compared with no hydration therapy (normal fluid intake) in SCD patients with VOC published until april 2018. Potential study outcomes included VOC duration, pain, duration of hospital admission, VOC recurrence, complications of hydration-therapy (eg. oversuppletion resulting in dyspnea), catheter related complications (eg. thrombophlebitis) and mortality.

First, we studied local guidelines from the Academic Medical Center (AMC), and Erasmus Medical Center.,2,3 The AMC guideline advised hyper-hydration therapy with 3 liter 0.9% sodium-chloride per 24 hours.2 The Erasmus MC guideline advised 3-4 liter hyper-hydration per 24 hours, orally if possible.3 The AMC guideline added the advice to stop the hyper-hydration therapy after 72 hours.2 Remarkably, literature references for both the hyper-hydration itself as well as the duration of therapy were lacking in both guidelines. Therefore, secondly, we performed a literature search in the Pubmed and the Trip database using the following search strategy: ‘Sickle Cell’ OR ‘Hemoglobinopathy’ AND ‘Hydration’ OR ‘Fluid Resuscitation’ OR ‘Fluid Therapy’. The Pubmed and Trip database searches resulted in 385 and 729 hits respectively, from which title and abstracts were screened. Five relevant hits were identified of which 1 Guideline4, 1 Cochrane Review5 and 3 Updates of this Cochrane Review (last 2017)6-8. The National Heart, Lung, and Blood Institute Guideline 2014 states in euvolemic adults and children with SCD and VOC who are unable to drink fluids, intravenous hydration therapy at no more than maintenance rate should be provided to avoid over-hydration.4 This statement is based on consensus-panel expertise only. Both the original Cochrane Review as well as the updates in 2012, 2015 and 2017, did not identify any relevant clinical trial on hyper-hydration therapy in management of VOC in SCD patients.5–8

The question remains on which evidence the expert-opinion-based recommendations in currently available guidelines is based. An additional literature search revealed an in vitro study by Guy and co-workers in 1973 showing that the number of sickled cells decreased in parallel with a decrease in salt concentration when deoxygenated blood from SCD patients was mixed with hypotonic sodium-chloride solutions.9 Subsequent administration of 0.45% sodium-chloride solution (5 ml/kg/h) in a single-arm study including 7 HbSS and HbSC patients with VOC resulted in a lowering of serum osmolality. Moreover, this study showed an initial decrease in proportion of circulating sickle cells, followed by an increase after 10 to 24 hours. The authors state that the latter suggests a release of trapped cells from areas poorly perfused before therapy and that administration of hypotonic saline in SCD patients may be beneficial for emergency treatment of VOC.9 Interestingly, neither the sodium-chloride concentration used in this study nor the amount of fluid administration has been advised by current treatment guidelines on VOC in SCD patients. In a recent retrospective cohort study in 184 sickle cell patients hospitalized for treatment of VOC containing hyper-hydration, fluid overload occurred in 21% of the patients resulting in a longer hospital stay.1 Risk factors for fluid overload were: previous history of fluid overload, top-up transfusion during hospitalization and high LDH level.1

Conclusion: In conclusion, although our literature search did not result in any evidence supporting an absence of effect of hyper-hydration therapy, the evidence for an effect of hyper-hydration therapy is very weak and mainly based on hypotheses and hypothesis-generating studies. No literature is available on the optimal sodium-chloride concentration of hydration therapy, the route of administration (orally or intravenously), the amount of administration and the optimal duration of hydration therapy. Our literature search illustrates the necessity of an randomized clinical trial to study the effects of hyper-hydration in SCD patients as the results of this trial might influence both patient outcomes as well as healthcare costs.

References:

  1. Gaartman et al. Fluid overload due to intravenous fluid therapy for vaso-occlusive crisis in sickle cell disease: incidence and risk factors. British Journal of Haematology. 2021.
  2. Guideline on Sickle Cell Crises from the Academic Medical Center, Amsterdam. Visited on April 20th 2018. Available online until 2018. Reference available upon request.
  3. Guideline on Hemoglobinopathies from the Erasmus Medical Center, Rotterdam available at https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/niet-oncologische-hematologie/hemoglobinopathie/. Visited on April 20th 2018.
  4. Expert-panel Report on Evidence Based Management of Sickle Cell Disease available at https://www.nhlbi.nih.gov/sites/default/files/media/docs/sickle-cell-disease-report%20020816_0.pdf
  5. Okomo U, Meremikwu MM. Fluid replacement therapy for acute episodes of pain in people with sickle cell disease Cochrane Database Syst Rev. 2007.
  6. Okomo U, Meremikwu MM. Fluid replacement therapy for acute episodes of pain in people with sickle cell disease Cochrane Database Syst Rev. 2012.
  7. Okomo U, Meremikwu MM. Fluid replacement therapy for acute episodes of pain in people with sickle cell disease Cochrane Database Syst Rev. 2015.
  8. Okomo U, Meremikwu MM. Fluid replacement therapy for acute episodes of pain in people with sickle cell disease Cochrane Database Syst Rev. 2017.
  9. Guy R.B. et al. In vitro and in vivo effect of hypotonic saline on the sickling phenomenon. Am J M Sci. 1973.

First, do no harm: no insulin in the treatment of the hyperosmolar hyperglycaemic syndrome.
J.R.A. Balak1, D. Soonawala1, C. van Nieuwkoop1, L.C.C.J. Smans1, M.O. van Aken1

1 HagaZiekenhuis

Abstract
Diabetic ketoacidosis (DKA) and the hyperosmolar hyperglycaemic syndrome (HHS) are the two most serious acute and life-threatening metabolic complications of diabetes mellitus. DKA is characterized by an absolute insulin deficiency, which results in ketoacid production due to lipolysis. In contrast, HHS is caused by a relative insulin deficiency and insulin resistance that is complicated by severe hyperglycaemia and hyperosmolality due to osmotic diuresis.

Although many of the treatment goals of these two different entities overlap, there is a difference in pathophysiology that should be considered in the treatment, especially with regards to the use of insulin. The Dutch guideline does not differentiate sufficiently between the treatment of DKA and HHS. Standard treatment with intravenous insulin is recommended for both conditions.

We performed a Critical Appraisal of a Topic (CAT) focusing on the evidence for the use of insulin in HHS. Evidence in support of insulin treatment in HHS was limited to data extrapolated from few studies that mainly included patients with DKA. The majority of these studies are from the 1950s-1970s. The most recent study, which is from 1997, included 156 DKA patients and 23 HHS patients, of which all were treated with insulin. There is some evidence showing that rehydration only is sufficient for treating patients with HHS without DKA. Moreover, there are case reports and case series showing that the use of insulin during the acute phase of the HHS can have detrimental consequences; due to an over rapid drop in serum osmolality there is an increased risk of cerebral edema and circulatory instability.

Owing to the paucity of high-grade evidence, expert opinion on the use of insulin in patients with HHS is divided. This is reflected by the fact that protocols differ. The guideline of the Joint British Diabetes Societies, which as the authors state is based more on common sense and clinical experience than on controlled trials, explicitly recommends not to start insulin in patients with HHS without DKA, if glucose and osmolality decrease sufficiently during treatment by rehydration.

In conclusion, the use of insulin in patients with HHS without DKA is mainly based on expert opinion and data extrapolated from DKA. Based on the differences in pathophysiology and clinical experience – and keeping in mind the dictum ‘first, do no harm’ – we propose that the Dutch national guideline should be changed. We suggest that the default treatment for patients with HHS without DKA should be rehydration without the administration of insulin.

References
Arieff, A.I., Cerebral edema complicating nonketotic hyperosmolar coma. Miner Electrolyte Metab, 1986. 12(5-6): p. 383-9.

Arieff, A.I. and H.J. Carroll, Nonketotic hyperosmolar coma with hyperglycemia: clinical features, pathophysiology, renal function, acid-base balance, plasma-cerebrospinal fluid equilibria and the effects of therapy in 37 cases. Medicine (Baltimore), 1972. 51(2): p. 73-94.

Kitabchi, A.E., et al., Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care, 2009. 32(7): p. 1335-43.

Nambam, B., et al., Severe complications after initial management of hyperglycemic hyperosmolar syndrome and diabetic ketoacidosis with a standard diabetic ketoacidosis protocol. J Pediatr Endocrinol Metab, 2017. 30(11): p. 1141-1145.

Pasquel, F.J. and G.E. Umpierrez, Hyperosmolar hyperglycemic state: a historic review of the clinical presentation, diagnosis, and treatment. Diabetes Care, 2014. 37(11): p. 3124-31.

Savage, M.W., et al., Joint British Diabetes Societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diabet Med, 2011. 28(5): p. 508-15.

Scott, A.R., C. Joint British Diabetes Societies for Inpatient, and J.h.h.g. group, Management of hyperosmolar hyperglycaemic state in adults with diabetes. Diabet Med, 2015. 32(6): p. 714-24.

Waldhausl, W., et al., Severe hyperglycemia: effects of rehydration on endocrine derangements and blood glucose concentration. Diabetes, 1979. 28(6): p. 577-84.

West, M.L., et al., Quantitative analysis of glucose loss during acute therapy for hyperglycemic hyperosmolar syndrome. Diabetes Care, 1986. 9(5): p. 465-71.

Work-up suspected lymph node – Less is more?
FM van der Valk, OLVG Oost

Background:
Unexplained lymphadenopathy refers to lymph nodes that are abnormal in size (>1cm) during at least 4 weeks. In primary care, the incidence of unexplained lymphadenopathy is 6-7 per 1000 patients per year. Around 10% of these patients are referred for further evaluation1. In general, biopsy of the suspected node is considered the next diagnostic step, resulting in the diagnosis “malignancy” in 35-40%1.

Current guidelines2-5 recommend surgical excision biopsies (SEB) of involved lymph nodes for the diagnosis and subtyping of possible lymphoma. Less invasive methods, such as core needle biopsies (CNB), are only advised in patients at surgical risk or critically ill. Moreover, CNB is considered not suitable for the initial diagnosis of lymphoma. However, these guidelines refer to a single small-scale and retrospective study performed more than 20 years ago6. Hence, we aimed to review current literature on the capability of CNB versus SEB to obtain a definitive diagnosis in patients with unexplained lymphadenopathy.

Methods:
We assessed the available literature on the outcome of SEB versus CNB in patients with lymph nodes evaluated for possible lymphoma. Using specific MESH terms (lymphadenopathy, lymph node and/or lymphoma, and biopsy (core, surgical, excisional)) we searched Pubmed, limited to publications from 2003 to 2018, concerning humans and full text availability. After carefully reviewing 51 hits, we found 1 systematic review published in 2015 and 2 original articles published in 2016 and 2017 evaluating the number of definitive diagnosis in case of CNB and SEB. These three recent publications were critically appraised to answer the diagnostic value of CNB versus SEB in lymphadenopathy.

Results:
First, we evaluated a systemic review by Frederiksen et al7 describing 42 studies in which 17 studies performed CNB as a first step in the work-up of a suspected lymph node. This review showed that approximately 85% of patients arrived at a conclusive diagnosis via CNB.  However, Frederiksen et al failed to provide a quality assessment of the separate studies. Also, this study included no RCT, concerning merely retrospective studies (83%) that were performed before 2003 (50%) and had sample sizes less than 100 (53%). As a result, the level of evidence was regarded as low.

Second, we assessed a large-scaled (n=1510), retrospective multicenter registry study performed by Johl et al8, describing both the use and efficacy of CNB to provide a definitive diagnosis. Despite guideline recommendations, the use of CNB as a  diagnostic tool to analyse lymphadenopathy  increased 10-fold from 1992 (2%) to 2012 (20%). Also, deep seated nodes were significantly more frequently assessed using  CNB than SEB. A definitive diagnosis was reached in 91.7% of cases using CNB versus 97.3% using SEB (p<0.01). Unfortunately, patients with an uncertain diagnosis after CNB (8.3%) or SEB (2.8%) were not routinely followed over time. Due to the retrospective nature, the level of evidence was set at B.

Finally, we reviewed a recent prospective randomized clinical trial by Pugliese et al9 comparing CNB versus SEB for not only their diagnostic abilities, but also time to biopsy, complications and costs. Pugliese et al included 376 patients that were randomized 1:1 to either CNB or SEB, and those patients with an inconclusive diagnosis were followed over time. A definitive diagnosis was provided in 93% via CNB versus 80% via SEB (p<0.01); a remarkable difference that the authors address to the fact that deep-seated nodes were equally distributed between both groups. In case of an uncertain diagnosis, re-biopsy indicated a malignancy in 15% of the CNB-arm versus 50% in the SEB-arm (p<0.01). With respect to secondary outcomes, the time to biopsy was significantly faster for CNB (4 days) versus SEB (16 days). Also, 5-fold more biopsy related problems and 25-fold higher costs were found in the SEB group compared with CNB. Thus, CNB was found shown to be accurate, faster, safer and more cost-effective. This RCT was given a level of evidence A2.

Conclusion:
Unexplained lymphadenopathy is a clinical problem we quite frequently face. Whereas current guidelines recommend SEB, the above described studies indicate that CNB can be an effective diagnostic tool. We must stress that the high diagnostic yield in this RCT is remarkable and probably depends on the close collaboration between hematologist and radiologist. In addition, whether CNB is just as effective in a patient with suspicion of transformation and provides enough material for the growing need of molecular analysis remains to be determined.

References:

  1. Gaddey et al. Unexplained Lymphadenopathy: Evaluation and Differential Diagnosis. American Family Physician, 2016.
  2. Cheson et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of clinical oncology, 2014.
  3. Dreyling M et al. ESMO Consensus Conference on Malignant Lymphoma. www.esmo.org, 2014.
  4. National comprehensive cancer network guidelines. www.NCCN.org, 2014.
  5. McKay et al. Guidelines for the investigation and management of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology,
  6. Pappa et al. Role of image-guided core-needle biopsy in the management of patients with lymphoma. Journal of clinical oncology, 1996.
  7. Frederiksen et al. Systematic Review of the Effectiveness of Fine-Needle Aspiration and/or Core Needle Biopsy for Subclassifying Lymphoma. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2015.
  8. Johl et al. Core needle biopsies and surgical excision biopsies in the diagnosis of lymphoma—experience at the Lymph Node Registry Kiel. Annals of Hematology, 2016.
  9. Pugliese et al. Randomized comparison of power Doppler ultrasonography-guided core-needle biopsy with open surgical biopsy for the characterization of lymphadenopathies in patients with suspected lymphoma. Annals of Hematology, 2017.

2017

Gentamicin in infective endocarditis
R.F. Crane MD

Background: Guidelines for empirical treatment of infective endocarditis recommend adding gentamicin to a penicillin or cephalosporin (1). This is based on in vitro data showing synergy between aminoglycosides and penicillins and in vivo data showing improved clearance of s. aureus and enterococci when gentamicin was added. Surprisingly, however, early clinical studies examining gentamicin combination therapy in endocarditis showed no benefit (2, 3). Given the risk of kidney injury in aminoglycoside use, the question arises whether possible benefits of combination therapy, if any, outweigh the risks.

Methods: A Critical Appraisal of a Topic was performed with the question “Does the addition of gentamicin to empirical therapy for infective endocarditis improve patient outcome?”. The MEDLINE database was searched for the MeSH terms “endocarditis” and “gentamicins”. Titles and abstracts of articles were screened for relevance.  Articles were deemed relevant if antibiotic regimens including and excluding aminoglycosides were compared and if data on mortality and/or nephrotoxicity were available.

Results: Out of 631 articles found, six were found relevant to the question, including 721 patients in total. Four studies compared a beta-lactam to a beta-lactam plus gentamicin (4-7). Two studies (using the same dataset) compared daptomycin to “standard therapy” (either a penicillin plus gentamicin or vancomycin plus gentamicin) (8, 9). Causative organisms included staphylococcus aureus, streptococci and enterococcus faecalis. Two studies included intravenous drug users. Five studies reported data on mortality. Four reported data on nephrotoxicity.

Korzeniowsky et al. compared nafcillin to nafcillin with gentamicin in 78 patients with staphylococcus aureus endocarditis. Though the addition of gentamicin yielded a quicker resolution of bacteremia, this came at the cost of an increased rate of renal insufficiency. There was no difference in mortality between the groups. Ribera et al. performed a randomized trial comparing cloxacillin to cloxacillin with gentamicin in intravenous drug users with right-sided staphylococcus aureus endocarditis. Monotherapy yielded curation in 34/38 patients, compared to 32/34 patients receiving combination therapy (NS). No data on nephrotoxicity were provided. Sexton et al. performed a randomized trial comparing  ceftriaxone to ceftriaxone with gentamicin in patients with streptococcal endocarditis. Curation (with or without surgery) was achieved in 25/26 patients receiving monotherapy and 24/25 patients receiving combination therapy (NS). Fowler et al. performed a randomized trial comparing daptomycin to standard therapy (gentamicin combined with either penicillin or vancomycin) in patients with staphylococcus aureus endocarditis or bacteremia. In the endocarditis patients, standard therapy yielded curation in 9/25 patients, compared to 8/28 patients in the daptomycin group (NS). In the full cohort, renal impairment occurred in 8/120 patients receiving daptomycin and 21/116 patients receiving standard therapy (p=0.009). In a later study using the same dataset, Cosgrove et al. found that patients receiving gentamicin were more likely to suffer a sustained decrease in creatinine clearance of >25% (21% vs 9%, p=0,02) or >50% (6% vs 0%, p=0,02). Finally, in an observational study, Fernández-Hidalgo et al. compared the effectiveness of ampicillin-ceftriaxone  (n=159) compared with ampicillin-gentamicin (n=87) in treating enterococcus faecalis infective endocarditis. In-hospital mortality was similar (26% vs 25%, p=0,85). However, in the group receiving gentamicin, therapy was discontinued due to new renal failure in 23% of cases compared with 0% in the group receiving ceftriaxone (p<0,001).

In summary, the use of an antibiotic regimen including gentamicin did not lead to improved patient outcome in any of the studies found. In the studies reporting data on nephrotoxicity, incidences of renal failure ranged from 18,1% to 26,4% in patients receiving gentamicin, compared to 0 to 11% in the control groups.

Conclusion: There is no clinical data supporting the use of gentamicin in infective endocarditis. As gentamicin use is associated with a significantly increased incidence of renal dysfunction, its use should be reconsidered.

References:

  1. Habib G et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J. 2015 Nov 21;36(44):3075-128.
  2. Abrams B et al. Single or combination therapy of staphylococcal endocarditis in intravenous drug abusers. Ann Intern Med. 1979 May;90(5):789-91.
  3. Watanakunakorn C, Baird IM. Prognostic factors in Staphylococcus aureus endocarditis and results of therapy with a penicillin and gentamicin. Am J Med Sci. 1977 Mar-Apr;273(2):133-9.
  4. Ribera E et al. Effectiveness of cloxacillin with and without gentamicin in short-term therapy for right-sided Staphylococcus aureus endocarditis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1996 Dec 15;125(12):969-74.
  5. Sexton DJ et al. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for two weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Endocarditis Treatment Consortium Group. Clin Infect Dis. 1998 Dec;27(6):1470-4.
  6. Fernandez-Hidalgo N et al. Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1261-8.
  7. Korzeniowski O, Sande MA. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: A prospective study. Ann Intern Med. 1982 Oct;97(4):496-503.
  8. Fowler VG,Jr et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653-65.
  9. Cosgrove SE et al. Initial low-dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic. Clin Infect Dis. 2009 Mar 15;48(6):713-21.

 

Arterial Blood Gas Analysis: Primum Non Nocere
Sharif Pasha, Erasmus MC

We all have memories of a little old lady in an overcrowded emergency department presenting with fever of unknown cause. An arterial blood gas analysis, already performed by the emergency ward nurse, showed a PaO2 of 55mmHg (7.4 kPa) and oxygen therapy was initiated. Pulse oximetry revealed a 100% oxygenation, but PaO2 in arterial blood gas analysis (ABG) stays insufficient. After reducing and eventually stopping the oxygen therapy oxygenation on the pulse oximeter stays above 96% and the patient returned home without showing any signs of dyspnea and multiple hematomas on her wrists due to frequent ABG analysis. So the question rises if there is a place for ABG analysis to monitor, for instance, oxygenation in an era with advanced medical equipment like pulse oximetry? Hence, what does PaO2 add when you already have a saturation measured by pulse oximeter? For example, if your patient has acute dyspnea and a proven deep vein thrombosis of the right calf, you do not need a CT-scan to diagnose the pulmonary embolism. The same holds true for adding PaO2 to an oxygen saturation. The PaO2 value will be more likely to deceive than to add a new information.

First, the repeatability of an PaO2 measured by ABG analysis is rather poor. A study in the early nineties measured 13 ABG samples with a 5-minute difference during a one hour study in stable intensive care unit patients[1]. The differences between two almost simultaneously drawn PaO2 samples had a 95% confidence interval of 9mmHg (1.2 kPa). A previous study in the early eighties showed similar results[2]. Two subsequent ABG analysis are therefore more likely to represent random variation than a clinically relevant change in oxygenation. Such fluctuations where also observed in the pH and PaCO2 values in ABG analysis.  On the contrary, changes in pulse oximeter are more likely to be clinical relevant. Pulse oximetry shows a continuum of measured values over time. A patient with an adequate saturation over a prolonged time with a long-lasting decrease in saturation will be more likely to have a clinical significant change in oxygenation than differences in 2 measuring points.

Second, the PaO2 is a method to measure the capabilities of the lungs to oxygenate the blood. However, in acutely ill patients the systemic delivery of oxygen to the tissues (DO2) is more important. This is measured by the following formula: DO2=13.4 x (cardiac output) x (hemoglobin) x (oxygen saturation). The oxygen saturation, as measured with a pulse oximetry is therefore more indicative of actual oxygen delivery to the tissues and easier to measure.

Finally, we are less used to interpreting oxygenation in ABG analysis than by pulse oximetry which we encounter multiple times throughout the day. For instance, a PaO2 of 55mmHg (7.31kPa) in patients with COPD will be interpreted as an indication for oxygen therapy, while the correlated saturation of 88% is more likely to be accepted and to be left untreated. This is a mere reflection of the oxygen saturation curve which has a sigmoid curve and causes a more gradual decrease in saturation than PaO2.

So, is there totally no indication for ABG analysis to investigate oxygenation? No, there are some situations in which it may be helpful to use ABG analysis to measure oxygenation.

The most common situation is when pulse oximetry cannot provide a reliable waveform. For example, the hypothermic patient, the patient with nail polish but also the patient with a non-pulsatile blood flow from extracorporeal membrane circulation (ECMO).

Also, patients soaked in chemical substances, like aniline, which is a methemoglobin former, deserves an ABG analysis. In these patients, oxygenation as measured by pulse oximetry could be falsely elevated or decreased. A dog study in the late eighties showed that a gradual increase in methemoglobin in dogs breathing 100% oxygen the pulse oximetry overestimated the saturation by an amount proportional to the concentration of methemoglobin. This overestimation is continuous until the pulse oximetry reaches a plateau of approximately 85%[3]. So, in patients with a suspected methemoglobinemia or in patients with central cyanosis and a discrepancy in saturation, ABG analysis could be useful.

How about the other values in ABG analysis like the pH as a value of acidemia? It is currently included in the diagnostic criteria for diabetic ketoacidosis (DKA). However, the clinical relevance is uncertain. Most information is provided by analysis of the metabolic derangements in the acid-base status like the anion-gap. A bicarbonate value is therefore more informative on the degree of DKA and can be obtained by a simple vena puncture. Moreover, acidemia is not a useful value for instability since it is also influenced by lactate. Lactate is a waste product of anaerobic metabolism and this can also be elevated in healthy sportsmen during prolonged exercise (i.e speed skating).

At last there is PaCO2 as a measurement of respiratory failure. A post-hoc analysis in 2011[4] showed that a random ABG analysis in patients with undifferentiated respiratory failure is only distinctive in hyperventilating patients. In patients with pulmonary embolism, pneumonia and COPD the PaCO2 levels differed non-significantly. Only in patients with clinical signs of hypercapnia PaCO2 levels are distinctive however this only appears in patients with respiratory exhaustion in which it is more likely to be clinically obvious that mechanical ventilation is needed. In patients suspected of mild hypercapnia venous sampling could be sufficient since a normal venous PaCO2 value already rules out clinical significant hypercapnia[5].

In summary, only in relatively few specific clinical questions ABG analysis may be helpful. Furthermore, ABG analysis without a specific question in mind is unlikely to add extra information and will only buy you time to delay critical decisions on a mangled patient.

References:

  1. Sasse SA, Chen PA, Mahutte CK. Chest 1994;106:187-93
  2. Thorson SH, Marini JJ, Pierson DJ, Hudson LD. Chest 1983;84(1);14-8
  3. Barker SJ, Tremper KK, Hyatt J. Anesthesiology 1989;70(1):112-7
  4. Burri E, Potocki M, Drexler B et al. Crit Care 2011; 15(3):R45
  5. Kelly AM. Emerg Med J 2016;33(2):152-4

Lisdiuretica bij bloedtransfusie
Iris M. Markusse en Karien van der Putten, Tergooi

Inleiding
Bloedtransfusies zijn onderdeel van de dagelijkse klinische praktijk, met naar schatting 250.000 transfusies per jaar in Nederland.[1] Een risico bij bloedtransfusies is het ontwikkelen van een volumeoverbelasting ofwel transfusion-associated circulatory overload (TACO). Deze complicatie komt voor bij 2-8% van de transfusies en heeft een aanzienlijke mortaliteit van 5-20%.[2] De richtlijn adviseert daarom bij dyspneu, orthopneu, cyanose, tachycardie, perifeer oedeem en/of een verhoogde centraal veneuze druk, niet alleen een tranfusion-related acute lung injury (TRALI) of anafylactische reactie te overwegen, maar ook een TACO. In geval van TACO dient snel gestart te worden met diuretica en zuurstofsuppletie. Bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van TACO, moet overwogen worden om de transfusiesnelheid te verlagen en preventief diuretica te geven. Op basis van welke factoren deze inschatting gemaakt moet worden, wordt niet vermeld.[2]

Meestal wordt bij een bloedtransfusie 1 of 2 eenheden erytrocytenconcentraat toegediend, wat overeenkomt met circa 275 of 550 ml, respectievelijk, extra volumebelasting. In de praktijk wordt laagdrempelig een lisdiureticum gegeven voor, tijdens of na een bloedtransfusie.

Literatuur
Er zijn nauwelijks gecontroleerde klinische trials gedaan naar het effect van lisdiuretica. Nand et al hebben in de jaren ’80 2 studies gepubliceerd naar het effect van furosemide bij een transfusie.[3,4] Deze resultaten zijn beoordeeld en samengevat in een recente Cochrane review.[5] In deze review worden ook 2 gecontroleerde klinische trials bij kinderen beschreven, die hier buiten beschouwing gelaten worden. In de eerste studie van Nand werden 40 patiënten met een chronische anemie gerandomiseerd over 4 groepen: A) transfusiesnelheid 2 ml/minuut, B) 5 ml/minuut, C) 10 ml/minuut, D) 5 ml/minuut en furosemide 40 mg i.v. voorafgaand aan de transfusie. Allen kregen 1 eenheid erytrocytenconcentraat. Pulmonale capillaire wiggedruk, gemeten met een Swan-Ganz katheter, was de primaire uitkomstmaat. In de controle groep (A) steeg deze druk van 7,75 naar 9,37 mmHg en in de interventiegroep (D) daalde deze druk van 6,80 naar 5,32 mmHg (p<0,001). Overige vergelijkingen werden niet gerapporteerd.[3,5] In de tweede studie werden 20 patiënten met een chronische anemie gerandomiseerd over 2 groepen: A) transfusiesnelheid 5 ml/minuut B) 5 ml/minuut met furosemide 40 mg i.v. voorafgaand aan de transfusie. Zij kregen een transfusie met 700 ml bloed. Pulmonale capillaire wiggedruk was opnieuw de primaire uitkomstmaat. Deze druk steeg significant in de controlegroep (A) van 8,05 naar 11,27 mmHg (p<0,001) en daalde minimaal in de interventiegroep (B) 7,99 naar 7,69 mmHg (p>0,05).[4] Er worden geen klinisch relevante uitkomstmaten of adverse events beschreven en de patiëntaantallen zijn laag. Bovendien staat de wijze van randomiseren niet beschreven.

In een retrospectief onderzoek uit Canada worden 98 opeenvolgende TACO episodes beschreven na transfusie van erytrocyten (81/98 patiënten), trombocyten en/of plasma.[6] De prevalentie van TACO was 1 per 2000 transfusies. In deze groep had 26% hartfalen, 35% gebruikte dagelijks diuretica en 64% had hypertensie. Een X-thorax toonde bij 73% (32/44 patiënten) voorafgaand aan de transfusie al tekenen van overvulling. De mediane (interquartile range [IQR]) volumebelasting was 500 ml (280-840) met een positieve vochtbalans van 1130 ml (425-2115). Bij slechts 31% had de arts de volumestatus van patiënt in het medisch dossier genoteerd. Bij 29% was voorafgaand aan de bloedtransfusie diuretica voorgeschreven, meestal furosemide 20 mg i.v., vóór (25%), halverwege (46%) of na (29%) de transfusie.

Een Amerikaanse case controle studie noemt onder andere hartfalen (odds ratio [OR] 6,6, 95% betrouwbaarheidsinterval [95% BI] 2.1-21) en positieve vochtbalans (OR 9,4 per liter, 95% BI 3.1-28) als risicofactoren voor het ontwikkelen van TACO.[7] In een beschrijvend onderzoek uit Ierland wordt een odds ratio uitgerekend voor de associatie tussen thuisgebruik van diuretica en TACO (OR 2,5, 95% BI 1,03-6,0).[8] Een prospectieve cohort studie beschrijft dat 51/901 patiënten een TACO ontwikkelt na bloedtransfusie op de intensive care. In deze studie is thuisgebruik van diuretica niet geassocieerd met TACO.[9] In geen van deze 3 studies wordt een associatie tussen diuretica rondom de transfusie en TACO bekeken.

Alam et al beschrijven in hun review dat furosemide rondom de transfusie de toename van vulling van de linkerventrikel waarschijnlijk volledig voorkomt.[10] Zij doen deze uitspraak op basis van een studie uit 1983, waarin 20 patiënten werden verdeeld over 2 groepen: A) transfusiesnelheid 5 ml/minuut, B) 5 ml/minuut en furosemide 40 mg i.v.[11] De primaire uitkomstmaat was pulmonale capillaire wiggedruk. De auteurs van dit artikel zijn dezelfde auteurs als van de 2 eerder beschreven gecontroleerde studies. De wiggedruk steeg significant in de controlegroep (A) en daalde significant in de interventiegroep (B). Ook hier worden er geen klinisch relevante uitkomstmaten beschreven. Het is niet te achterhalen of in deze studie dezelfde patiënten worden beschreven als in de studies van Nand.[3,4]

Discussie
Wanneer we logisch redeneren, lijkt het voor de hand liggend dat het geven van lisdiuretica rondom een bloedtransfusie het risico op een  transfusion-associated circulalory overload verkleint. Hoewel bloedtransfusies zeer frequent gegeven worden, al dan niet in combinatie met een gift furosemide, is er geen enkel degelijk onderzoek uitgevoerd naar de noodzaak hiervan. Het is daarom niet alleen onbekend hoe effectief deze strategie is, maar ook of er ongewenste neveneffecten optreden. Meestal bestaat een transfusie uit  1 of 2 eenheden erytrocytenconcentraat gegeven, met een beperkte volumebelasting van circa 275 tot 550 ml. Met een behandeling die jaarlijks zo’n 250.000 keer toegepast wordt, moet het mogelijk zijn een goede gerandomiseerde studie op te zetten waarin gekeken wordt naar het effect van verschillende doseringen lisdiuretica rondom een bloedtransfusie. Hierbij zou gestratificeerd moeten worden op basis van risicofactoren zoals hartfalen of het gebruik van onderhoudsdiuretica. Tot die tijd is het belangrijk te realiseren dat er geen bewijs is voor het wél, of het níet geven van lisdiuretica.

Referenties

  1. www.sanquin.nl. Bloedtransfusie: informatie voor patiënten (volwassenen) [Internet]. Sanquin. [cited 2017 Jan 8]. Available from: http://www.sanquin.nl/producten-diensten/unit-transfusiegeneeskunde/patientenfolders/bloedtransfusie-volwassenen/
  2. CBO richtlijn bloedtransfusie [Internet]. [cited 2017 Jan 8]. Available from: https://nvic.nl/sites/default/files/CBO%20Richtlijn%20Bloedtransfusie.pdf
  3. Nand N, Gupta SP, Gupta MS. Hemodynamic evaluation of blood transfusion in chronic severe anemia with special reference to speed of transfusion. Jpn Heart J. 1985 Sep;26(5):759–65.
  4. Nand N, Gupta MS, Sharma M. Furosemide supplemented blood transfusion in cases of chronic severe anemia. Jpn Heart J. 1986 Mar;27(2):177–82.
  5. Sarai M, Tejani AM. Loop diuretics for patients receiving blood transfusions. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 16;(2):CD010138.
  6. Lieberman L, Maskens C, Cserti-Gazdewich C, Hansen M, Lin Y, Pendergrast J, et al. A retrospective review of patient factors, transfusion practices, and outcomes in patients with transfusion-associated circulatory overload. Transfus Med Rev. 2013 Oct;27(4):206–12.
  7. Murphy EL, Kwaan N, Looney MR, Gajic O, Hubmayr RD, Gropper MA, et al. Risk factors and outcomes in transfusion-associated circulatory overload. Am J Med. 2013 Apr;126(4):357.e29–38.
  8. Piccin A, Cronin M, Brady R, Sweeney J, Marcheselli L, Lawlor E. Transfusion-associated circulatory overload in Ireland: a review of cases reported to the National Haemovigilance Office 2000 to 2010. Transfusion (Paris). 2015 Jun;55(6):1223–30.
  9. Li G, Rachmale S, Kojicic M, Shahjehan K, Malinchoc M, Kor DJ, et al. Incidence and transfusion risk factors for transfusion-associated circulatory overload among medical intensive care unit patients. Transfusion (Paris). 2011 Feb;51(2):338–43.
  10. Alam A, Lin Y, Lima A, Hansen M, Callum JL. The prevention of transfusion-associated circulatory overload. Transfus Med Rev. 2013 Apr;27(2):105–12.
  11. Gupta SP, Nand N, Gupta MS, Mohan JC. Haemodynamic changes following blood transfusion in cases of chronic severe anemia: increased safety with simultaneous furosemide administration. Angiology. 1983 Nov;34(11):699–704.

Cancer pain management, 1+1=3?
Renske Altena, UMC Utrecht

Refeeding syndrome: a real clinical problem or just plasma cosmetics ?
S. Bosman, Medisch Centrum Leeuwarden (MCL)

Background

Refeeding syndrome (RFS) is a potential life treating condition. It is characterised by severe electrolyte and fluid shifts by induction of nutrition. It can lead to neurologic, muscular and pulmonary dysfunction, circulatory fluid overload and organ failure. RFS was first descripted during the second World War. Despite being known for such a long time and with a current clear understanding of its pathophysiology, there is no universal definition of the refeeding syndrome. Hypophosphatemia is considered as the hallmark sign of RFS. The ASPEN recently introduced a definition of refeeding syndrome as ‘decrease in serum levels of serum phosphorus, potassium, and/or magnesium levels and/or organ failure1’. Nevertheless, it is still unclear which levels of serum plasma concentrations are causing adverse events. Without a clear definition with clinical relevance, it is difficult to determine who needs to be monitored closely- and – if so – for how long monitoring is necessary to prevent clinical complications of RFS. Guidelines recommend daily monitoring of fluid balance, kidney function and electrolytes, for at least three days, until it is stable2,3.

Therefore, the primary objective of this literature search is to determine the incidence of the RFS by definition and by clinically relevant signs and symptoms. The secondary objective is to evaluate the duration of close monitoring of electrolytes with the start of refeeding and outcome of this monitoring.

Methods

We did a clinical appraisal of the existing literature. We performed a systematic search in PubMed, Medline and The Cochrane library on the incidence of refeeding syndrome in patients at risk and the differences in clinical outcomes in patients.

Results

Recently a systematic review and meta-analysis was published regarding the incidence of RFS in adult patients on nutritional therapy. The incidence of RFS varied in these studies from 0% to 64%. The studies included were very heterogenic in population, definition of RFS, design and outcomes. In subgroup analysis there might be a higher risk of developing RFS in ICU patients and patients receiving high caloric intakes, but evidence is lacking4. In studies regarding the patient related outcomes of RFS after treatment, which include starting with low caloric intake and supplementation of the electrolytes when decreasing, there are no differences in QTc abnormalities, infection rates, mortality or hospital length of stay. There are studies that show a trend towards a slightly higher risk in mortality on the short term, but this is not significant.

Furthermore, there are no studies found which compare monitoring regimes or different durations of monitoring in patients with a high risk on RFS.

Conclusion

We conclude, based on this analysis of literature, that the incidence refeeding syndrome with clinical relevant outcomes is low. It is possible that the low incidence of symptomatic RFS is due to early detection and treatment of hypophosphatemia and other electrolytes. However, this may also lead to massive overtreatment. Clearly better designed studies are still necessary to address whether we are monitoring, diagnosing and treating a real clinical problem or do just plasma cosmetics.

References

  1. da Silva JSV, Seres DS, Sabino K et al. ASPEN Consensus Recommendations for Refeeding Syndrome. Nutr Clin Pract. 2020 Apr;35(2):178-195.
  2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Nutrition support, in adults. Clinical guideline CG32. 2006, last update2017. www.nice.org.uk/page.aspx?o=cg032
  3. Nederlands Voedingsteam Overleg; Refeedingsyndroom, dec 2018, http://nederlandsvoedingsteamoverleg.nl/nieuws/nvonderwerp-refeeding
  4. Iolanda Cioffi, Valentina Ponzo, Marianna Pellegrini et al. The incidence of the refeeding syndrome. A systematic review and meta-analyses of literature. Clin Nutr. 2021 Jun;40(6):3688-3701. doi: 10.1016/j.clnu.2021.04.023.
  5. Ambrose T, de Silva A, Naghibi M et al. Refeeding risks in patients requiring intravenous nutrition support: Results of a two-centre, prospective, double-blind, randomised controlled trial Clinical Nutrition ESPEN, 2021-02-01, Volume 41, Pages 143-152.
  6. Refeeding Syndrome in Patients Receiving Parenteral Nutrition Is Not Associated to Mortality or Length of Hospital Stay: A Retrospective Observational Study
  7. Impact of Refeeding Syndrome on Short- and Medium-Term All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis

2016

Intravenous potassium repletion: make haste slowly?
Jasper Broen

Auscultation for bowel sounds in ileus has no value in the clinical diagnosis
Bree, H.W. van, OLVG (Presenting author)
Schouten, W.E.M. , OLVG

Background: Ileus can be the consequence of an operation or morphine, but also the result of an obstruction requiring direct operative correction. Although auscultation of bowel sounds is routinely performed and a well established part of the physical examination in patients with suspected ileus,1 its clinical value remains largely unstudied.2-6 An overview article in the Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde7 notes that non-pathological bowel sounds demonstrate a huge variation, not only in frequency, but also in sound distribution and intensity. In addition, the terminology commonly used for normal and pathological bowel sounds is quite variable and the labeling of bowel sounds very subjective. In their conclusion the authors state that aberrant bowel sounds are of limited value for the diagnosis of small bowel obstruction. This led to the following clinical question: Does auscultation for bowel sounds help in clinical decision making in patients with ileus?

Methods: This question was critically appraised using the following PICO:

Patient: Patients with abdominal distension/ileus

Intervention: Auscultation for bowel sounds

Control: No test

Outcome: Accurate diagnosis of ileus

A literature search of PubMed, Embase and Cochrane was performed. Search terms were: “intestinal obstruction” “bowel obstruction” “ileus” “auscultation” “bowel sounds” “gastrointestinal motility” “peristalsis” ”diagnosis”. There were 945 hits and after screening titles and abstracts, 14 articles were selected. Eventually two original studies were considered relevant.

Results: There were no Systematic Reviews or Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on this topic. The aim of the two original studies assessing the usefulness of auscultation was to determine if differentiation between mechanical small bowel obstruction, ileus and normal controls is possibly based on bowel sound characteristics. Bowel sounds were recorded for 30 seconds using an electronic stethoscope. The recorded bowel sounds were randomly replayed to clinicians of the department of internal medicine and surgery without giving clinical information. The clinicians were instructed to categorize the patient recordings as normal, ileus or small bowel obstruction. The study of Gu et al.8 determined the accuracy of bowel sounds in 10 healthy volunteers, 9 patients with small bowel obstruction (diagnosed by CT-scan demonstrated by a transition point and confirmed at surgery) and 7 patients with ileus. The recordings of patients with obstructive ileus were correctly labeled in only 42%, yielding a sensitivity of 42%. Sensitivity of normal and ileus recordings was 78% and 84% respectively. The positive predictive value of bowel obstruction recordings was 72%, and for normal and ileus recordings 54% and 93% respectively. The inter-observer agreement was moderate (kappa value 0.57).

The study of Felder et al.9 was a copy of the earlier published study by Gu et al.8 with similar results but with a larger sample size and better quality. The study cohort included bowel sounds of 177 healthy volunteers, 19 patients with mechanical small bowel obstruction and 156 patients with postoperative ileus (POI). A total of 45 recordings were played consecutively with 15 of the recordings duplicated. Over 78% of the recordings of obstructive ileus were incorrectly labeled and not recognised as obstructive ileus, yielding a sensitivity of less than 22%. The sensitivity of normal and POI recordings was only 32% and 22% respectively. The positive predictive value of bowel obstruction recordings was 28%, and for normal and POI recordings 23% and 44% respectively. This indicates that when a clinician judged the recording to match obstructive ileus, this was actually true for only 28% of cases.Auditory characteristics (tinkling, high pitched and rushes) of each bowel sound category were highly variable. Of all clinicians, 58% reported tinkling as normal bowel sounds. However, high-pitched sounds and rushes, characteristics often associated with small bowel obstruction, were reported in 23% to 73% of normal bowel sounds recordings. High-pitched sounds and rushes were reported to be heard less frequently in the obstructed recordings (28% and 23%, respectively) than in the normal recordings (60% and 46%, respectively). For the POI recordings, clinicians reported hearing tinkling, high-pitched sounds or rushes approximately one-third of the time.The overall intra-rater reliability of duplicated recordings was only 54%. Intra-rater reliability for normal bowel sounds was 59%, for obstructive ileus recordings 51% and for POI 56%.The authors concluded that auscultation is unreliable when distinguishing between patients with normal bowels, obstructed bowels or POI.

Conclusion: Auscultation of bowel sounds is not useful in clinical practice trying to differentiate normal from pathological bowel sounds. The low sensitivity and positive predictive value together with a poor inter- and intra-observer agreement demonstrate the inaccuracy of utilizing bowel sounds for clinical decision-making. We recommend performing abdominal imaging instead.

References:

1. Dombal FT De. The physical examination revisited. Diagnosis of acute abdominal pain. 2nd ed. Churchill Livingstone; 1991; 47-62

2. Bjerregaard B et al. The reliability of medical history and physical examination in patients with acute abdominal pain. Methods Inf Med 1983; 22: 15-18

3. Durup-Dickenson M. Abdominal auscultation does not provide clear clinical diagnoses. Dan Med J 2013; 60

4. Baid H. A critical review of auscultating bowel sounds. Br J Nurs. 2009;18 (18):1125–1129

5. Gade J et al. Physicians’ abdominal auscultation. A multi-rater agreement study. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 773-777

6. Sackett DL. Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. 2nd ed. Lippincott Williams and Wilkins; 1991; 52-58

7. Moll van Charante en de Jongh. Auscultatie van de buik. Fysische diagnostiek. NTVG 2011 (2).

8. Gu Y et al. How useful are bowel sounds in assessing the abdomen? Dig Surg 2010; 27: 422-426 of surgical education. 71 (5), 2014

9. Felder S. et al. Usefulness of bowel sound auscultation: a prospective evaluation. of surgical education. 71 (5) (pp 768-773), 2014.

Alert, no venepuncture on this arm. Why do we avoid intravenous procedures after ipsiltateral axillary lymph node dissection?
Judith Woudstra, MC Leeuwarden

Is morphine indicated in patients with cardiac asthma? Indications for negative effects from the use of morphine
Thijs W.H. Flinsenberg, Ziekenhuis Gelderse Vallei

Background: According to current Dutch and European guidelines, morphine has a prominent place in the treatment of patients with cardiac asthma. However, there are no studies showing an improvement in objective parameters with the use of morphine in patients with cardiac asthma.

Methods: We conducted a pubmed search and included 6 studies comparing morphine to other medical treatments. All included studies used morphine to treat cardiac asthma, either spontaneous or after a cardial event. Endpoints were either mortality or ICU admission.

Results: There were no studies indicating a positive effect of morphine treatment. Recent large retrospective cohort studies indicate an increased mortality risk among patients given morphine in the treatment of cardiac asthma, even after correction for confounders. In addition, morphine may be linked to an increased risk of intensive care unit admission.

Conclusion: we concluded that morphine should be used with caution in patients with cardiac asthma.

Correctie van vitamine K antagonisten: genoeg is genoeg
Dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart, UMC Utrecht

Background Vitamin K antagonists are the principal oral anticoagulants for thrombo-embolic diseases for over 60 years and are used by many patients for the management of trombo-embolic diseases. (1) However there are various shortcomings including the requirement of routine monitoring, bleeding complications, interactions, and a slow onset of action. (2) Vitamin K antagonists have an increased risk of major life-threatening bleeding of 1.35-3.4% per year and an increased risk in intracranial haemorrhage of 0.4-0.6% each year. (3,4) In the event of these severe bleeding complications or indication for acute interventions several options for reversal exist. Correcting the anticoagulation requires balancing the possible risks of the bleeding versus the possible risks of thrombosis and resistance for vitamin K antagonists afterwards. Acute normalisation of the vitamin K antagonist induced coagulopathy can be done by infusion of vitamin K-dependent clotting factors (prothrombin complex concentrate or plasma). For sustained coagulation it should be combined with vitamin K administration because of the short half-life of these clotting factors. In outline all protocols describe the use of a combination of prothrombin complex concentrate and an abundant dose of vitamin K to correct the coagulation in case of a bleeding complication under treatment with vitamin K antagonists. However in detail these protocols vary between hospitals, especially with regards to the exact dose, the way of administration and the frequency of administration of vitamin K. This variation might suggest that these advices are not fully based on evidence but also on expert opinion and conventions.

The convention All protocols advise an abundance of vitamin K of 5-10mg either iv or orally in case of a clinical relevant bleeding complication under treatment with a vitamin K antagonist. (5, 6, 7, 8, 9)

Statement There is no evidence supporting the need for such an abundant dose of vitamin K, same results may be obtained with less than 5 mg vitamin K.

Method Medline database and Dutch protocols from various hospitals involving the correction of vitamin K antagonist induced coagulopathy were searched for evidence for the dose of vitamin K needed to correct the coagulopathy in case of a clinically relevant bleeding complication. No additional references were found in the protocols in addition to the Medline search.

Results Many small studies were found evaluating the effect of a certain dose of vitamin K or comparing the efficacy of two administration routes in correcting an increased INR under treatment with a vitamin K antagonist. No studies could be found investigating the needed dose of vitamin K in patients with a clinically relevant bleeding complication. All studies before 2005 are summarized and compared in a meta-analysis by Dezee et al, published in Archives of Internal Medicine 2006. (10) After 2005 no additional relevant studies investigating the dose of vitamin K were found in the Medline search. In the meta-analysis 758 articles were screened for relevance and 10 randomized controlled trials (RCTs) and 11 prospective trials were included. (11-31) These trials were in general small, the quality of the studies was fair to poor and all were of limited duration (mostly no follow-up beyond 24 hours). In the vast majority of trials warfarin was used (18 trials), 3 trials used acenocoumerol and one trials used fenprocoumon. These trials focussed on the use of vitamin K to treat patients with an INR >4.0 without major haemorrhage. Vitamin K was administered either orally (1, 2.5 mg or incidentally 5mg), intravenously (0.5-3mg) or subcutaneously (0.5-3mg). The mean INR before administration of vitamin K was 6.8 in the RCT’s, the mean decrease 24 hours after a single dose of vitamin K was 3.6 after oral vitamin K, 4.3 after intravenous vitamin K and 2.2 after subcutaneous vitamin K. The number of trials and the number of patients within each trials are too small to compare the effect of the different doses of vitamin K. (5, 11-31) When looking in more detail to the individual trials to attempt to make a statement about the optimal dose of vitamin K four trials will be discussed, firstly the randomized trial of Hung et al comparing 0.5 mg, 1 mg and 2 mg of intravenous vitamin K for patients with a mean INR of 10.5 (range 6-17.9) targeting at a therapeutic INR range (asymptomatic or minor haemorrhages). After 6 hours the mean INR dropped to 5.0-5.5 in all groups. After 24 hours no difference was found between 1 or 2 mg vitamin K: 50% of the patients had an INR <2, 0.5 mg vitamin K had clearly less effect with only 10% of the patients reaching an INR <2.(15) Brophy et al studied patients with an INR values in excess of 10, in these patients 0.1-0.2mg vitamin K had no significant effect in lowering INR, 0.5 mg lowered INR <3.5 in 75% of patients and 1 mg vitamin K lowered INR <3.5 in all patients. (31) Penning-Beest et al studies the effect of oral vitamin K in correcting excessive INR in patients treated with fenprocoumon with a mean baseline INR 9.3. Vitamin K was dosed 1-5 mg (mean 2.7) based on the baseline INR and target INR. In this study no relationship was found between the dosages of vitamin K and the proportional decrease in INR between day 0 and day 2. (25) Finally, Watson et al compared, non-randomised, different doses and different preparations of vitamin K. When focussing on Konakion, the presently used formulation in the Netherlands, three groups were compared: 2mg iv, 2mg orally and 5 mg orally. Intravenous

administration results in a much quicker response in INR, but when comparing the 2 oral dose after 24 hour no statistical differences in INR are found (2mg: INR 2.1 (range 1.5-2.7), 5 mg: 1.7 (range 1.1-6.8). However as this study was not randomised and the baseline INR’s were different (mean INR 7.8 (5.6-10.6) in the 2mg group versus mean INR 10.0 (8.1-19.8) in the 5 mg group), this makes interpretation of the results very difficult. (22)

Discussion Based on present studies no evidence could be found for administration of an abundant dose of 5-10mg vitamin K. All studies show a very good decrease in INR with doses of 3mg or lower, even though the baseline INR values were very high (mean INR 6.8 in all RCTs, but op to a mean INR of 10 in some trials). In the few studies evaluating different doses of vitamin K no clear advantages was found in increasing the dose > 1mg intravenously or >2mg orally, however the quality of these studies are actually to poor to draw these conclusions. Finally it should be noted that all these studies do not involve patients with a major bleeding complication and it is unclear how these results may be translated to this situation.

Conclusion We should brake with the convention that an overshoot of vitamin K of 10mg (either iv or orally) is needed to correct the coagulation in case of a bleeding complication under treatment with vitamin K antagonists. There is no evidence that this leads to a better correction of the INR and it will influence the resistance for vitamin K antagonists afterwards. A more tailored approach is required depending on the baseline INR, the risk of bleeding versus the risk of thrombosis and regular measurements of the INR.

References

  1. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ, Hylek EM, Kakkar A, Konstantinides SV, McCumber M, Ozaki Y, Wendelboe A, Weitz JI. Thrombosis: a major con- tributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34: 2363–71.
  2. Yates SG, Sarode R. New strategies for effective treatment of vitamin K antagonist-associated bleeding Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13, S180–S186 
  3. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D’Angelo A, Pengo V, Erba N, Moia M, Ciavarella N, Devoto G, Berret- tini M, Musolesi S. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagu- lant Therapy. Lancet 1996; 348: 423–8. 
  4. Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, Singer DE. Death and disability from Warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007; 120: 700–5.
  5. Acute boekje – Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van aandoeningen op het gebied van inwendige specialismen – Vierde editie 2009 
  6. Vademecum Hematologie Erasmus – Secundaire hemostase, verworven afwijkingen – Bloedingen door Vitamine K deficiëntie en gebruik van vitamine K antagonisten. (laatste revisie 2013)
  7. Hematologie protocolen UMCG – hemostase en trombose – Couperen van vitamine K-antagonisten. (laatste herziening 2007)
  8. Patel IJ, Davidson JC, Nikolic B, Salazar GM, Schwartzberg MS, Walker TG, Saad WA; Standards of Practice Committee, with Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe (CIRSE) Endorsement. Consensus guidelines for periprocedural management of coagulation status and hemostasis risk in percutaneous image-guided interventions. J Vasc Interv Radiol. 2012 Jun;23(6):727-36
  9. Jack Ansell; Jack Hirsh; Elaine Hylek; Alan Jacobson; Mark Crowther; Gualtiero Palareti Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008, Vol 133, nr 6
  10. Kent J. DeZee, William T. Shimeall, Kevin M. Douglas, Nathan M. Shumway, Patrick G. O’Malley. Treatment of Excessive Anticoagulation With Phytonadione (Vitamin K) – A Meta-analysis. Arch Intern Med 2006; Vol 166, 391- 397
  11. Ageno W, Crowther M, Steidl L, et al. Low dose oral vitamin K to reverse acenocoumarol- induced coagulopathy: a randomized controlled trial. Thromb Haemost. 2002;88:48-51.
  12. Crowther MA, Julian J, McCarty D, et al. Treatment of warfarin-associated coagulopathy with oral vitamin K: a randomised controlled trial. Lancet. 2000;356:1551-1553.
  13. Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, et al. Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2002;137:251-254.
  14. Fondevila CG, Grosso SH, Santarelli MT, Pinto MD. Reversal of excessive oral anticoagulation with a low oral dose of vitamin K1 compared with aceno- coumarine discontinuation: a prospective, randomized, open study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001;12:9-16.
  15. Hung A, Singh S, Tait RC. A prospective randomized study to determine the optimal dose of intra-venous vitamin K in reversal of over-warfarinization. Br J Haematol. 2000;109:537-539.
  16. Lubetsky A, Yonath H, Olchovsky D, Loebstein R, Halkin H, Ezra D. Comparison of oral vs intravenous phytonadione (vitamin K1) in patients with excessive anticoagulation: a prospective randomized controlled study. Arch Intern Med. 2003; 163:2469-2473.
  17. Nee R, Doppenschmidt D, Donovan DJ, Andrews TC. Intravenous versus subcutaneous vitamin K1 in reversing excessive oral anticoagulation. Am J Cardiol. 1999;83:286-288.
  18. Patel RJ, Witt DM, Saseen JJ, Tillman DJ, Wilkinson DS. Randomized, placebo-controlled trial of oral phytonadione for excessive anticoagulation. Pharmacotherapy. 2000;20:1159-1166.
  19. Pengo V, Banzato A, Garelli E, Zasso A, Biasiolo A. Reversal of excessive effect of regular antico- agulation: low oral dose of phytonadione (vita- min K1) compared with warfarin discontinuation. Blood Coagul Fibrinolysis. 1993;4:739-741.
  20. Raj G, Kumar R, McKinney WP. Time course of reversal of anticoagulant effect of warfarin by intravenous and subcutaneous phytonadione. Arch Intern Med. 1999;159:2721-2724.
  21. Wentzien TH, O’Reilly RA, Kearns PJ. Prospective evaluation of anticoagulant reversal with oral vitamin K1 while continuing warfarin therapy unchanged. Chest. 1998;114:1546-1550.
  22. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL, Makris M, Preston FE. A comparison of the efficacy and rate of response to oral and intravenous vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol. 2001;115:145-149.
  23. Shetty HG, Backhouse G, Bentley DP, Routledge PA. Effective reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with low dose vitamin K1. Thromb Haemost. 1992;67:13-15.
  24. Poli D, Antonucci E, Lombardi A, Gensini GF, Ab- bate R, Prisco D. Safety and effectiveness of low dose oral vitamin K1 administration in asymptomatic out-patients on warfarin or acenocoumarol with excessive anticoagulation. Haematologica. 2003;88:237-238.
  25. Penning-van Beest FJ, Rosendaal FR, Grobbee DE, van Meegen E, Stricker BH. Course of the international Normalized Ratio in response to oral vitamin K1 in patients overanticoagulated with phenprocoumon. Br J Haematol. 1999;104:241-
  26. Pendry K, Bhavnani M, Shwe K. The use of oral vitamin K for reversal of over-warfarinization. Br J Haematol. 2001;113:839-840.
  27. Fetrow CW, Overlock T, Leff L. Antagonism of warfarin-induced hypoprothrombinemia with use of low-dose subcutaneous vitamin K1. J Clin Pharmacol. 1997;37:751-757.
  28. Duong TM, Plowman BK, Morreale AP, Janetzky K. Retrospective and prospective analyses of the treatment of overanticoagulated patients. Pharmacotherapy. 1998;18:1264-1270.
  29. Crowther MA, Donovan D, Harrison L, McGinnis J, Ginsberg J. Low-dose oral vitamin K reliably reverses over-anticoagulation due to warfarin.Thromb Haemost. 1998;79:1116-1118.
  30. Byrd DC, Stephens MA, Hamann GL, Dorko C. Subcutaneous phytonadione for reversal of warfarin-induced elevation of the International Nor- malized Ratio. Am J Health Syst Pharm. 1999; 56:2312-2315.
  31. BrophyMT,FioreLD,DeykinD. Low-dosevitamin K therapy in excessively anticoagulated patients: a dose-finding study. J Thromb Thrombolysis. 1997; 4:289-292.

2015

Platelet count is a not anindicator for preventive platelet transfusionrequirementduring chemotherapy induced thrombocytopenia in haemato-oncological patients

Esther R. van Bladel, Rob Fijnheer, Meander Medisch Centrum Amersfoort

Background

Many chemotherapeutic regiments in haemato-oncological patients induce a depression of bone marrow, resulting in pancytopenia. During this period,preventive platelet transfusions are performed to reduce the risk on life-threatening bleeding.Nowadays, the indication for transfusionis based on platelet count. An artificial threshold of 10*109platelets/L has been set to guidepreventiveplatelet transfusion. However, since platelet transfusion are costly and not without risks, we questionedwhetherplatelet count is the optimal indicator to determine the need for platelet transfusions. Or are we instead misguided byan indicator giving a false perception of assurance? Therefore we conducted a search into the evidence supporting this broadly practiced strategy.

Methods

We conducted a Pubmed based search, usingthe terms‘(platelet count OR thrombocytopenia) AND transfusion AND chemotherapy AND (bleeding OR hemorrhage OR haemorrhage)’. This search yielded 1105 results. After screening title and abstract on relevance, originalarticles studying the potentialof platelet count to predict the need for platelet transfusion during chemotherapy induced thrombocytopenia in haematological malignancies were selected.

Results

Platelet count as indicator for transfusion has been arbitrarily set at the threshold of 20*109platelets/Lin the 1970s, a time when platelet count under this threshold was not reliable, platelet concentrates were not of today’s quality and chemotherapeutic regimens differedfrom modern treatment strategies. Later on, studies of Heckman et al.1and Rebulla et al.2showed that bleeding risk does not differusing a platelet count thresholdof 10*109/L or 20*109/L. These results loweredthe transfusion threshold used in clinical practice, but arealso a first indication that platelet count is not the optimal predictorfor the necessity of a preventive transfusion.Subsequently, studies determining the optimal platelet dose in platelet concentrates, also looked at the correlation between morning platelet count and bleeding. The PLADO trial3for example, showsthatthe number of days with grade 2 or higher bleedingdo not vary significantlyin platelet counts >5*109/L . In 2013, Stanworth et al.4published a randomized trial showing that an on-demand platelet transfusion strategy, in which transfusion is only administered when bleeding occurs,is non-inferior to a prophylacticstrategy. In this study, 50% of patients in the on-demandgroup had WHO grade 2,3 or 4 bleeding events, compared to 43% of patients randomized to the prophylaxis group;a non-significant difference for non-inferiority. The total amount of platelet units transfused in this study, was 39.8% lower in the on-demandgroup. A comparable reduction in transfusions was recognized by Wandt et al.5in a previous study, in which an on-demandstrategy reduced number of transfusions by 33.5%. In the Netherlands, 250,000 platelet units aretransfused every yearat a price of 500 euro per unit. If a 30% reduction in platelet unit transfusions is reached by switching to an on-demandtransfusion strategy, the economic burden will decrease from 125 million euroto 87.5 million europer year. Lastly, platelet transfusions can potentially harm the patient. Transfusion reactions, like transfusion related lung injury (TRALI) or post transfusion purpura (PTP),can be life threatening to a patient. Therefore, transfusions should be minimized when possible. Taking together all evidence, we must conclude that dosing preventive platelet transfusions on platelet count is not supported by literature. Platelets should only be given in case of clinical signs of bleeding (on-demand) or in case of surgical interventions/procedures.

Conclusion

Literature shows that there is norelation between platelet count and the risk of severe bleeding in chemotherapy induced thrombocytopeniain haematological malignancies. We suggest to abandon theoutdated strategy(‘heilig huisje’)of platelet count based preventive platelet transfusions.

References

  1. Heckman KD, Weiner GJ, Davis CS, et al. Randomized study of prophyatic platelet transfusion treshold during induction therapy for adult acute leukemia: 10,000/microL versus 20,000/microL. J Clin Oncol 1997;15:1143-9. 2. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al. The treshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologische Maligne dell’Adulto. N Eng J Med 1997;337:1870-5. 3. Slichter SJ, Kaufman RM, Assmann SF, et al.Dose of profylactic platelet transfusions and prevention of hemorrhage. N Eng J Med2010;362:600-13.4. Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, et al. A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Eng J Med 2013;368:1771-80. 5. Wandt H, Schaefer-Eckart K, WendelinK, et al. Therapeutic platelet transfusionversus routine prophylactic transfusion inpatients with haematological malignancies:an open-label, multicentre,randomized study. Lancet 2012;380:1309-16

“To tell or not to tell?” Does warning about medication side effects really sicken patients?

Bart Spaetgens1 & Ellis de Waard2

1Maastricht University Medical Centre+, Department of Internal Medicine, Maastricht, the Netherlands 2Atrium MC, Department of Internal Medicine, Heerlen, the Netherlands Correspondence to: e-mail: bpa.spaetgens@gmail.com

Introduction: It is 6 o’clock in the evening; the internist is working late in the outpatient clinic and prescribes yet another drug to a patient. Being on the verge of a nervous breakdown, she decides not to inform the patient about the more than 1000 potential side effects of this pill. From her experience, she knows that the power of suggestion will certainly lead to an increased incidence of side effects. Probably it is not a big deal anyway, as most pills will never leave the medication bottle. Unfortunately, the last patient of the day (a 52-year old woman) has the annoying habit of taking her pills (levothyroxine 12.5mcg for sub-subclinical hypothyroidism) in complete compliance with prescription. “I am very disappointed in you, I thought I could trust you!” she says. She is very upset about the fact she had to read about the possible side effects of levothyroxine in the patient information leaflet, and you did not inform her about any of them! She complains about fatigue, headache, a strange feeling in her stomach and mood changes since a quarter past seven last night. After apologizing to her, the internist agrees this indeed must be a severe hypersensitive reaction. Therefore, she switches from levothyroxine to paroxetine. After this valuable lesson learned and an endless litany about the possible side effects of the newly prescribed drug the internist finally goes home. This common case led to the following question: How would the internist have been able to go home earlier? Or in a more scientific way:

Clinical question: Does informing patients (verbally and comprehensively) about possible side effects lead to an increased incidence of side effects?

– Patient: Patients at the outpatient clinic who are prescribed a new drug

– Intervention: Provide verbal and comprehensive information about possible side effects

– Control: Do not provide verbal and comprehensive information about possible side effects (only the standard patient information leaflet)

– Outcome: The incidence of side effects

Search strategy: A literature search of PubMed was performed. Search terms were: Side effects AND/OR adverse drug reactions (in title) AND patients (in title) AND information. There were 45 hits and after screening title, abstracts and references, which revealed a number of other articles, 8 articles seemed useful to answer the clinical question.

Results: Literature shows that the illustrated case is indeed a “heilig huisje”. Physicians differ considerably with regard to the willingness to inform patients about side effects. Obviously, whether physicians inform patients about side effects depends on the severity and frequency of the side effects. Surprisingly, a study by Krag et al. in which hypothetical cases were presented, shows that frequent (5%) and serious (defined per case, for example thrombosis and pulmonary embolism after starting contraceptive pills) side effects were ‘rarely or never’ discussed by 30 out of 132 (23%) physicians [1]. Furthermore, the percentage ‘rarely or never’ discussed side effects rose to 79-92% when side effects were considered as ‘rare’(<0.01%), regardless of their severity. As such, it is striking to see that 251/273 (92%) physicians ‘rarely or never’ mention rare, but serious side effects (for example, malignant neuroleptic syndrome or serotonin syndrome after starting antidepressants) and that less serious or trivial side effects are discussed more often than the serious ones. Reasons not to inform patients about side effects were: 1) physicians considered the side effects to be rare and therefore irrelevant to the patient’s decision making (34%); 2) physicians did not want to cause unnecessary anxiety (32%); and 3) physicians did not want to cause confusion or take the risk that patients will not accept/comply with the planned treatment (8%). The answer option ‘other reasons to not inform’ was considered a reason in 8% of the physicians and 17% of the physicians left the question about reasons not to inform patients blank [1,2]. We postulate, although speculative, that in this group reasons not to inform might be traced back to physicians as presented in the introduction. Further investigating this topic, we found that 76.2% and 13.3% of all patients desire to be informed about all possible side effects and side effects occurring more than 1 in 100,000 times respectively [3]. Finally, we want to emphasize that providing information about possible side effects of medication does not lead to an increased incidence of side effects or adverse drug reactions by patients and might even have a negative impact [4-8]. A randomised controlled single-blind prospective study by Lamb et al. showed that the percentage of patients that reported side-effects 14 to 21 days after the start of angiotensin-converting enzyme inhibitors, trimethoprim/sulfamethoxazole or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, was the same for the groups that did (n=104) and did not (n=99) receive verbal and written information about side effects from their physician (38% vs. 37% respectively) [5]. In line with this, in a comparable study about the side effects after prescribing erythromycin, an equal number of side effects were found in both the informed (8%) and uninformed group (10%) [6]. On the contrary, results of a study by Gandhi et al. showed that patients who did not(!) receive explanation about possible side effects were experiencing more side effects (OR 1.65 (95% CI 1.16-2.35)) and were less satisfied (mean satisfaction score: 91.7 vs. 95.4%, p<0.01) [7]. Another related aspect is adherence to treatment. It could be expected that adherence might be lower in the informed groups, because these patients are able to weigh both the pros and cons of their treatment. Surprisingly, no significant differences in adherence to therapy between the informed and uninformed groups was found 2 weeks after initiation [6,8].

In conclusion, information about possible side effects is still being withheld from patients by their physicians as they tend to believe that the power of suggestion leads to a higher incidence of side effects. We show there is no evidence to support this statement and postulate the opposite might be

true: not informing patients about side effects possibly leads to an increase of side effects and may negatively influence the physician/patient relationship.

References:

  1. Krag A, Svarre Nielsen H, Norup M et al. Research report: do general practitioners tell their patients about side effects to common treatments? Soc Sci Med 2004;59:1677-1683.
  2. Liseckiene I, Liubarskiene Z, Jacobsen R et al. Do family practitioners in Lithuania inform their patients about adverse effects of common medications? J Med Ethics 2008;34:137-140.
  3. Ziegler D, Mosier C, Buenaver et al. How much information about adverse effects of medication do patients want from physicians? Arch Intern Med 2001;161:706-713.
  4. Krska J, Morecroft CW. Patients’use of information about medicine side effects in relation to experiences of suspected adverse drug reactions: A cross-sectional survey in medical in-patients.Drug saf. 2013;36:673-80.
  5. Lamb GC, Green SS, Heron J. Can physicians inform patients about potential side effects without fear of causing those side effects? Arch Intern Med. 1994;154:2753-6.
  6. Howland JS, Baker MG, Poe T. Does patient education cause side effects? A controlled trial. J Fam Pract. 1990;131:62-4.
  7. Gandhi TK, Burstin HR, Cook EF et al. Drug complications in outpatients. J Gen Intern Med. 2000;15:149-54.
  8. Myers ED, Calvert EJ. The effect of forewarning on the occurrence of side effects and discontinuance of medication in patients on dothiepin. J Int Med Res. 1976;4:237-40.

Ubi pus, ibi evacua….or give antibiotics?

G.S. Mijné, W.E.M. Schouten, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis

Background: In current practice, standard treatment of most abscesses is incision and drainage of the abscess.1,2 When the abscess is hard to reach an ultrasound-guided or CT-guided puncture is performed. These invasive procedures have several benefits, including instant relief of pressure and pain, prevention of growth of the abscess and the possibility to obtain material for culture of the pathogen(s) involved. In guidelines, conservative treatment with antibiotic therapy only is generally not recommended, since antibiotics are thought to have poor abscess penetration and low activity in the internal environment of the abscess. The historical adage ‘Ubi pus, ibi evacua’ (where there is pus, evacuate it) confirms this dogma. However, as with any invasive procedure, there are potential adverse effects. For example the possibility of introducing external pathogens or formation of fistula. In addition, puncture of inflamed organs or using an unsafe route to reach a deeper localized abscess can lead to complications that worsen the situation. Therefore we searched the literature for evidence of effective penetration of antibiotics in abscess cavities and successful treatment with antibiotics only.

Methods: We used the following PICO: Patients: Patients with abscess. Intervention: antibiotic treatment. Control: drainage. Outcome: cure. We searched the Pubmed database using the MeSH terms ‘Abscess/Treatment’ and ‘Antibiotics’ or ‘Drainage’ receiving 957 hits. After screening abstracts and references 2 review articles3-4, one retrospective study5 and two pharmacokinetic studies6-7 were assessed as useful. No randomized controlled trials were found.

Results: Wagner et al. conducted a review of animal studies showing that the MIC90 (minimum antibiotic concentration at which 90% of abscess-inducing bacterial strains are inhibited) is very well reached for various antibiotic agents in abscess fluid.3 Of course, animal studies can not be directly translated to the human environment. Yet, the same authors also reviewed human studies measuring antibiotic levels in abscess fluid after intravenous administration, which showed similar results.3 In addition, two pharmacokinetic studies showed effective concentrations of moxifloxacin and cefpirome in human abscesses.6,7 Looking at clinical studies, Bamberger et al. reviewed case reports of 139 patients with antibiotic treatment for an abscess, demonstrating a success rate of 86%. One predictor of negative outcome was abscess size greater than 5 centimetres.4 In addition, the presence of more than one microorganism, the presence of aerobic gram-negative bacilli and the use of aminoglycoside monotherapy were also predictive for negative outcome. A retrospective study of Kumar et al. with 114 patients showed that 54% of patients were cured by antibiotics alone versus 46% who needed drainage or surgery. Patients who improved on antibiotics alone had a significantly smaller mean abscess size of 4 centimetres compared to 6.5 centimetres in the group that needed an invasive procedure (p<0.0001).5 Furthermore, a success rate of 88% was found in the review of Wagner et al, describing 179 additional case reports of antibiotic treatment for abscesses.3

Conclusion: The presented studies show effective penetration of various antibiotics in abscess fluid. However, evidence of successful treatment of abscesses solely with antibiotic therapy is limited to case report series. The success rate varies between 54-88%, depending on abscess size, type and amount of pathogen(s) and type of antibiotics . Regarding predictors of outcome, conservative treatment with antibiotics can be considered an alternative for (surgical) drainage in abscesses smaller than 5 centimetres diameter. This can particularly be of value in the situation that the abscess localization is difficult to reach or an invasive procedure is contraindicated due to patient factors. Thus, we propose to change the adage to ‘Ubi pus, ibi evacua aut da antibiotica’ (where there is pus, evacuate it or give antibiotics).

References:

  1. Theisen J. et al. Current concepts of percutaneous abscess drainage in postoperative retention. J Gastrointest Surg 2005;9: 280–283.
  2. Hemming A. et al. Surgical versus percutaneous drainage of intra-abdominal abscesses. Am J Surg 1991;161:593-5.
  3. Wagner L. et al. Principles of antibiotic penetration in abscess fluid. Pharmacology 2006;78:1–10.
  4. Bamberger D. Outcome of Medical Treatment of Bacterial Abscesses Without Therapeutic Drainage: Review of Cases Reported in the Literature. Clinical Infectious Diseases 1996;23:592-603.
  5. Kumar R. et al. Factors Affecting the Successful Management of Intra-Abdominal Abscesses With Antibiotics and the Need for Percutaneous Drainage. Dis Colon Rectum 2005; 49: 183–189.
  6. Rink A. et al. Pharmacokinetics and Tissue Penetration of Moxifloxacin in Intervention Therapy for Intra-Abdominal Abscess. Clin Drug Invest 2008; 28 (2): 71-79.
  7. Sauermann R. et al. Abscess penetration of cefpirome: concentrations and simulated pharmacokinetic profiles in pus. Eur J Clin Pharmacol (2012) 68:1419–1423.

Hypercalcemia. What are we afraid of?
A.A.W. Mulder, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis

Observation after anaphylaxis: sacred cow or evidence-based common practice?
B.H.J. (Bastiaan) Wittekamp

Introduction

Anaphylaxis is a severe allergic reaction which involves the respiratory system and circulation. (1) Anaphylactic reactions have a life time prevalence of 0.05-2%. (2) In daily practice, patients that suffered from an anaphylactic reaction and recovered upon treatment at the emergency department are frequently admitted for observation.

The main reason for this clinical observation is the risk of a biphasic reaction, a secondary anaphylactic reaction that occurs after initial complete recovery. The secondary reaction can be more severe than the primary reaction. The pathophysiology of these biphasic reactions is nevertheless unknown. Among the suggested mechanisms are secondary activation of inflammatory pathways, delayed recruitment of inflammatory cells, biphasic histamine discharge and continuous exposure to the allergen. (3)

In our experience, the perceived prevalence of biphasic reactions is rather low and most, if not all, patients admitted after an allergic reaction seem to be discharged without further treatment.

We therefore hypothesized that is unnecessary to admit patients for observation after full clinical recovery.

We performed a literature search to answer this question.

Methods

Search in pubmed for literature on the incidence of biphasic anaphylactic reactions. (textbox 1). Last search was performed in August 2022.

Results

A total of 57 studies was identified by the initial search. Of these, 11 were selected after screening of title and abstract. In addition, 3 studies were identified by cross referencing and one meta-analysis after an updated search in 2022. (table 1).

The incidence of biphasic allergic reactions reported in literature varies from 0.4% – 20%. (table 2) However, there was considerable heterogeneity in definitions and methods used by different studies.

In the majority of studies follow up was not accurately described or patients were lost to follow up after discharge from the hospital. In three studies, hospitals in the same region as the study

hospital were screened for patients who presented with allergic symptoms after an initial presentation with anaphylactic reaction and subsequent discharge after resolution of symptoms. (4-6) The interval between the initial recovery and the start of the secondary reaction varied from 16 minutes to 143 hours. (table 2) In one large study among 282 patients with anaphylaxis, most secondary reactions occurred within 8 hours. (4)

The severity of the observed secondary reactions varied from very mild to anaphylactic shock. Two studies specifically identified clinically relevant secondary anaphylactic reactions. These are defined as the reoccurrence of an anaphylactic reaction after initial complete recovery. (5,6) (textbox 2) The follow-up in these large studies was well described, included regional hospitals in their follow up, and both studies used a similar definition for biphasic anaphylactic reactions. The incidence of biphasic reactions in these studies was lower than in most other studies: 0.4 and 2.3%. With these incidences 44 to 250 patients would need to be observed to identify one clinically relevant biphasic reaction in the hospital. Of patients who required more than one dose of epinephrine, 13 patients would need to be observed to detect one biphasic reaction before discharge. (7)

Discussion

Guidelines of the World Allergy Organization suggest that it is safe to discharge patients with complete resolution of symptoms of anaphylaxis. Patients with severe reactions, (e.g. those with hypotension) and those requiring multiple doses of epinephrine should be observed for 6 hours or longer. (7) These recommendations are largely based on expert opinion. An unknown inciting trigger is also mentioned as predictor for a biphasic reaction. (7, 8, 9)

We found a wide range of reported incidences of biphasic anaphylaxis. This can be explained by differences in definitions used to identify secondary reactions, with only few studies considering the clinical relevance of secondary reactions. Also, initial treatment and follow up differed per study. For example, in a number of Asian studies, few patients received adrenaline before presentation to the emergency department. This is different from the European setting in which patients are often treated by a general practitioner, ambulance personnel or self-administered adrenalin. In previous studies, delay in the administration of adrenalin was associated with the occurrence of a secondary reaction. (8,10) It is questionable whether the results (and incidences) reported in these studies can be extrapolated to the Dutch setting. Theoretically, the distribution of patients that received steroids could differ in older and newer studies and thus create bias. There was no consistent data available to explore this possibility.

In daily practice patients who fully recovered from anaphylaxis can be discharged home, after issuing an adrenaline auto-injector and after receiving instructions that symptoms may return. If symptoms return adrenalin should be administered and additional medical care is required. If

patients have not fully recovered, required more than one dose of epinephrine, or if no adequate informal care is available patients can be admitted for a period of observation.

Conclusion

The incidence of clinically relevant biphasic reactions is low and varies in recently well conducted observational studies between 0.4 and 2.3%, with a corresponding number needed to observe of 44 and 250. The observation of all patients presenting to the emergency department with an allergic reaction and complete resolution after treatment is therefore unnecessary, provided that patients recovered fully after a single dose of adrenalin, are informed on the possibility of recurrence of symptoms and have been instructed to use adrenalin in case of a secondary reaction.